1989… The true difference / Der wahre Unterschied / Ten skutečný rozdíl

(en / de / cs)

Capitalism is better than socialism, but it’s worse than I have expected. / Kapitalismus ist besser als Sozialismus, aber schlimmer als ich erwartete. / Kapitalismus je lepší než socialismus, ale horší než jsem čekal.
by Jiří Suchý – Czech actor, songwriter, lyricist and director / tschechischer Schauspieler, Liedermacher, Texter und Regisseur

suchý a molavcová

…inspired et al. to the following…

(en) Capitalism is better than socialism, but worse than I thought – these are the real differences:

  • In socialism, thieves stole toilet paper, soap, pencils. In capitalism, thieves steal factories including those producing toilet paper, soaps and pencils.
  • In socialism, workers got the surplus. In capitalism, they are the surplus.
  • In socialism, many people have stolen, but little, in capitalism few people steal, but a lot.
  • In socialism they wrote about criminals in a black chronicle and they were in jail. In capitalism one writes about them as celebrities and they’re in tax haven.

(de) Kapitalismus ist besser als Sozialismus, aber schlimmer als ich dachte – das sind die wirklichen Unterschiede:

  • Im Sozialismus stahlen die Diebe Toilettenpapier, Seife, Bleistifte. Im Kapitalismus stehlen Diebe Fabriken, auch die in denen Toilettenpapier, Seifen, Bleistifte hergestellt werden.
  • Im Sozialismus erhielten Arbeitskräfte den Überschuss. Im Kapitalismus sind sie der Überschuss.
  • Im Sozialismus haben viele Menschen gestohlen, aber wenig. Im Kapitalismus stehlen wenige, dafür sehr viel.
  • Im Sozialismus schrieb man über Verbrecher in einer schwarzen Chronik und sie sassen im Gefängnis. Im Kapitalismus wird über sie als Prominente geschrieben und sie sitzen in der Steueroase.

(cs) Kapitalismus je lepší než socialismus, ale horší než jsem si myslel – to jsou skutečné rozdíly mezi kapitalismem a socialismem:

  • V socialismu zloději kradli toaletní papír, mýdlo, tužky. V kapitalismu zloději kradou fabriky včetně těch vyrábějící toaletní papír, mýdla, tužky.
  • V socialismu dělníci dostávali přebytky. V kapitalismu, jsou dělníci přebytkem.
  • V socialismu kradlo hodně lidí, ale málo. V kapitalismu krade málo lidí, ale zato hodně.
  • V socialismu se o zlodějích psalo v černé kronice a seděli v base. V kapitalismu se o zlodějích píše jako o celebritách a sedí v daňovém ráji.

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Of disulfiram, the publication of our international team’s work in Nature and nonprofit drugs

» CZECH / ČESKY

Boris Cvek, 23.12.17
based upon Boris Cvek’s interview (in Czech) Významný objev v léčbě rakoviny otevírá nové cesty (A significant discovery in cancer treatment opens new ways) in Hlídací pes (Watchdog) 23.12.17 – slightly edited by –vjr-

Disulfiram (antabuse) and state of today’s research

bcupolDuring the last years we confirmed that disulfiram, also known as antabuse, is effective against cancer at cell level and in animals.

Over the past forty years, dozens of articles have been published on this subject. The problem was that most of them explained the effectiveness of disulfiram in not a clear way. In our article Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4 in the Nature journal, we bring a perhaps definitive explanation. We have shown how disulfiram kills cancer at the level of cells and in animals that have tumors.

jiri-bartekMost of the work was done by Jiří Bártek‘s team of his Olomouc laboratory. Also noteworthy is a study, part of our article, by colleagues from Denmark who have shown that among alcoholics with cancer, those who took disulfiram were healthier.

We also confirmed my old hypothesis that one particular compound produced in the body from disulfiram and copper is responsible for its antitumor activity. Previously, I called it CuET. It is highly remarkable that it accumulates in tumors. This is the dream of all oncologists – to get the cure into the tumor and, on the contrary, not to have it in healthy tissues. Hopefully, this will also be confirmed in humans.

In the cells, this substance causes the degradation of proteins to stop. It prevents the removal of waste, more precisely unnecessary proteins, from the tumor cells. They accumulate inside the cell, which then dies. And it prevents it in a unique way, not described previously. This is probably the greatest scientific contribution of our work.

Model of DSF anti-cancer activity in patients
Fig. 4f

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DSF = disulfiram (tetraethylthiuram disulfide)
DTC = diethyldithiocarbamate
CuET = DTC–copper complex (bis (diethyldithiocarbamate)–copper)

The portability of preclinical research on humans

The main problem of all similar preclinical research, i.e. those performed on cells or animals, is their portability to humans. Even if the preclinical results may give hope, it does not necessarily mean that the substance will work in humans. There may be a vast gap between preclinical and clinical research.

Based on our article in Nature, we can not argue that disulfiram will treat cancer in humans. We can only say that clinical trials of disulfiram in oncology patients are needed. And now we give very strong arguments why to begin with them.

Clinical tests
Editor’s note: Phase II clinical trials already started in Olomouc – Phase II Trial of Disulfiram With Copper in Metastatic Breast Cancer (DISC)

If there was a pharmaceutical company that has patented and owns disulfiram, it would begin clinical trials on a wide range of cancerous diseases based on our findings. But disulfiram has no company to care. It has a long history, it can not be patented and therefore not commercially exploited.

If someone would invest money in the clinical trials, and it would turned out that disulfiram actually cures people, someone could start producing it cheaply and selling it cheaply as well. What we need is public money for clinical tests of disulfiram. And this is, in my opinion, the most important message of our research.

Nonprofit drugsnpd-logo

In the public interest, we need public and/or charitable money. We need disulfiram to get into clinical trials in a nonprofit way. The nonprofit drug development model is, in societies with healthcare based on profit, something totally new. And it well may have the potential to change such healthcare systems globally.

At present, it may seem to be no way to finance clinical trials on large-scale population groups for nonprofit medicines. If there was a way to pay for the trials in a non-commercial way, we could get effective medications that are also very cheap. And in this we see a need for a change in those global healthcare systems, that are dominated by commercial interests.

On this, I wrote in Nonprofit drugs as the salvation for world’s health care systems, published in Drug Discovery Today in 2012, after passing a rigorous review process. In it I also point out that one of the highest incidences of breast cancer occurs in very poor countries, like in Africa, that do not have access to standard oncology treatment.

The argument is very simple. If governments and charities would finance clinical trials of nonprofit drugs, and if these tests were successful, they would help patients all around the world – first of all hundreds of thousands, if not millions, of people in the developing world.

Example of visceral leishmaniasis aka black fever

There is a good example, a drug that was developed in a non-profit way. For curing a disease called visceral leishmaniasis (black fever), a fatal parasitic disease that occurs only in poor regions of India, Bangladesh or Africa.

When researchers found out that this disease could be treated with an “old”, “forgotten” antibiotics paromomycin, Bill and Melinda Gates, together with the World Health Organization and other organizations, agreed to pay for clinical trials. And this medicine works. It helps to cure people, while keeping the price of threating them at a very low level. Curing people of a fatal disease for four euros within three weeks.

There may be a similar opportunity in disulfiram.

O disulfiramu, publikaci výsledků práce mezinárodního teamu v Nature a neziskových lécích

» ANGLICKY / ENGLISH

Boris Cvek, 23.12.17
Citáty rozhovoru Borise Cveka Významný objev v léčbě rakoviny otevírá nové cesty s Ondřejem Krupčíkem, Hlídací pes 23.12.17 – lehce upravil a doplnil –vjr–

Disulfiram (antabus) a dnešní stav výzkumu

bcupolNaší prací posledních let jsme potvrdili, že disulfiram, také známý pod komerčním názvem antabus, je na úrovni buněk a u zvířat účinný proti rakovině.

V minulých přibližně čtyřiceti letech vyšly na toto téma desítky článků. Problém byl, že většina z nich vysvětlovala účinnost disulfiramu jiným, ne zcela přesným, způsobem. V našem článku Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4 v časopise Nature přinášíme snad definitivní vysvětlení. Podařilo se nám ukázat, jakým způsobem disulfiram zabíjí rakovinu na úrovni buněk a zvířat, která mají nádory.

jiri-bartekVětšinu práce na článku udělal team olomoucké laboratoře Jiřího Bártka. Významná je také studie, součást našeho článku, kolegů z Dánska, kterým se podařilo ukázat, že mezi alkoholiky s rakovinou byli zdravější ti, kteří brali disulfiram.

Také jsme potvrdili mou starou hypotézu, že za protinádorovou aktivitu této látky je zodpovědná jedna konkrétní sloučenina, která vzniká v těle z disulfiramu a mědi. Dříve jsem ji označil CuET. Pozoruhodné je, že se hromadí v nádorech. To je sen snad všech onkologů. Tedy dostat lék do nádoru, a naopak ho nemít ve zdravých tkáních. Doufejme, že se to potvrdí také u lidí.

V buňkách tato látka způsobuje zastavení degradace bílkovin. Brání tomu, aby z nádorových buněk byl odstraňován odpad, přesněji nepotřebné bílkoviny. Ty se hromadí uvnitř a buňka umírá. A brání tomu unikátním způsobem, dosud nepopsaným. V tom je zřejmě největší vědecký přínos našeho článku.

Model of DSF anti-cancer activity in patients
Fig. 4f

Skrott_et_al-2017-Nature_p5-fig4f_cropped

DSF = disulfiram (tetraethylthiuram disulfide)
DTC = diethyldithiocarbamate
CuET = DTC–copper complex (bis (diethyldithiocarbamate)–copper)

Přenositelnost preklinických výzkumů na člověka

Hlavním problémem všech podobných preklinických výzkumů, tedy těch prováděných na buňkách nebo zvířatech, je jejich přenositelnost na člověka. Byť by výsledky byly sebenadějnější, vůbec to nemusí znamenat, že látka bude podobně fungovat také u lidí. Mezi preklinickým a klinickým výzkumem může být propastný rozdíl.

Na základě našeho článku v Nature v žádném případě nelze říci, že disulfiram bude léčit rakovinu u lidí. Lze pouze říci, že je zapotřebí udělat klinické testy disulfiramu u onkologických pacientů. Nyní máme velice pádné argumenty, proč s tím začít.

Klinické testy
Poznámka redakce: Klinické testy fáze II začaly v Olomouci – (anglicky) Phase II Trial of Disulfiram With Copper in Metastatic Breast Cancer (DISC)

Kdyby existovala farmaceutická firma, která má disulfiram patentovaný a vlastní ho, začala by na základě našich dat provádět klinické testy u celé škály nádorových onemocnění. Jenže disulfiram nemá žádnou firmu, která by si ho vzala pod křídlo. Má dlouhou historii, nelze ho patentovat, a tedy komerčně využít.

Kdyby do něho kdokoli investoval peníze a zároveň se ukázalo, že skutečně léčí lidi, někdo jiný by jej mohl začít vyrábět a levně prodávat. Na klinické testy disulfiramu potřebujeme veřejné peníze. A to je podle mého názoru nejdůležitější sdělení našeho výzkumu.

Neziskové léky (nonprofit drugs)npd-logo

Ve veřejném zájmu potřebujeme veřejné a/nebo charitativní peníze. Potřebujeme disulfiram dostat do klinických testů neziskovým způsobem. Model vyvíjení neziskových léků je, ve společnostech založených na ziskových přístupech ke zdravotnictví, naprosto nový a podle všeho má potenciál globálně změnit takové zdravotnické systémy.

V současnosti se může zdát, že neexistuje způsob, jak u neziskových léků financovat klinické testy na velkých souborech lidí. Kdyby byla obvyklá možnost zaplatit je nekomerčním způsobem, mohli bychom získat účinné léky, které jsou zároveň velice levné. A v tom je nutná změna globálních zdravotnických systémů, v kterých převládají komerční zájmy.

To prosím není snění. Jsou to myšlenky z článku (v angličtině) Nonprofit drugs as the salvation for world’s health care systems (Neziskové léky jako spása pro světové zdravotnické systémy), v roce 2012 publikovaném v časopise Drug Discovery Today, poté co prošel náročným recenzním řízením. Ukazuji v něm také to, že jeden z nejvyšších výskytů rakoviny prsu mají velice chudé země, mj. v Africe, které nemají přístup ke standardní onkologické léčbě.

Můj argument je velmi jednoduchý. Pokud by vlády a charity pomohly financovat klinické testy těchto neziskových léků a pokud by tyto testy byly úspěšné, pomohly by nejen pacientům doma, ale zejména i statisícům, ba milionům, lidí v rozvojovém světě.

Příklad viscerální leishmaniózy neboli černé horečky

Víme o jednom léku, který byl vyvinutý takto neziskově. Jde o nemoc, která se jmenuje viscerální leishmanióza (visceral leishmaniasis) neboli černá horečka. Je to smrtelné parazitické onemocnění, které se vyskytuje pouze v chudých oblastech Indie, Bangladéše nebo Afriky.

Ve chvíli, kdy se na základě výzkumů zjistilo, že by tuto nemoc mohlo léčit “staré”, “zapomenuté” antibiotikum paromomycin, Bill a Melinda Gatesovi společně se Světovou zdravotnickou organizací a dalšími organizacemi souhlasili, že zaplatí klinické testy. A ten lék funguje. Zásadním způsobem se podařilo pomoci lidem, a přitom udržet cenu na velmi nízké úrovni. Člověk je vyléčený za čtyři eura během tří týdnů.

V disulfiramu se možná skrývá podobná příležitost.

Gegner der Beteiligung und ihre Bosbachs, zwischen Zeiträumen unterwegs, Aufbrüche ins Morgen – Claudine begegnet Frank

Gegner der Beteiligung zu Gesprächen einladen – trägt es zu ihrem Untergang bei? Zum Untergang ihrer “Zeiträume”?

Von einem meiner Zeiträume, südlich des Rheins, erscheinen Gegner von mehr Beteiligung als Relikte längst vergangener Zeiten. Von anderem meiner Zeiträume, östlich des Bayerischen Waldes, erscheinen ihre Fürsprecher als Politruks der untergegangenen ČSSR. Sie im dritten meiner Zeiträume, Deutschlands Ländern heute, in Gespräche einzuladen trägt zu ihrem Untergang bei. Kann man über die Politruks spotten, oder sich “bloss” freuen über jeden der Schritte auf dem Weg aus ihren Zeiträumen heraus?

Auch in Berlin wird über mehr direkte Demokratie diskutiert. Kürzlich kam die Einladung zum Gespräch mit Frank Decker (Uni Bonn), einem der zweien “Bosbachs”1) der Gegner von mehr Beteiligung. Im Streitgespräch Mehr direkte Demokratie? – über direkte Demokratie, Volksgesetzgebung und das Verhältnis von Bürger_innen und Politik, am 18.1.18 bei FES Berlin, stellt er sich Claudine Nierth (Mehr Demokratie), moderiert von Christine Watty (Journalistin).

Nachtrag (24.1.18) – hier das Video mit Wesentlichem daraus (5 min, ab 0:20):

Da dachte ich mir… Gute Wahl, Frank Decker, denn den kann man so gut, so “easy” (locker und einfach), zerfetzen! Also, klar, nicht ihn selbst, doch seine Thesen mit denen er unermüdlich vor mehr Beteiligung warnt. Eigentlich aber zerlegt er sich selbst. Wie es am selben Ort vor fünf Jahren Wolfgang Merkel (WZB, HU Berlin) tat, sein Kollege und Bruder im Geiste, der auch ebenso unermüdlich vor dem “dummen Lümmel” warnt. Hier der Bericht darüber: Angst vor dem deutschen Volke? Gepredigt von all’ den falschen Priestern? Und Wolfgang Merkel, der andere der beiden “Bosbachs” der Beteiligungs-Gegner, holte sich noch kürzlich davor eine Riesenschande in der Schweiz, als er dort versuchte, seine Thesen zu verbreiten.

Untergang der Ewiggestrigen – geteilte Freude daran?

Noch von unterwegs*), impulsiv, schreib ich in die Email-Runde zurück, aus der die Einladung kam, gratulierte den Einladenden zur Deckers Wahl, zur bald kommenden “easy” Zerlegung eines der Ewiggestrigen und wünschte “Viel Spass dabei!” Diesmal werde ich’s verpassen, da in anderen meinen Zeiträumen unterwegs.

Umgehend meldete sich A., aus einer der parteieigenen Stiftungen:

Hallo Vladimir,
wenn ich Deinen O-Ton so höre, hab ich doch das Gefühl, Mitglied einer Sekte zu sein.
Zerfetzen? Zerlegen? Argumentieren geht anders, Einladung zur Debatte – darum handelt es sich bei der FES-Veranstaltung doch, oder? – auch.
Besten Gruss, A.

Das brachte mich ins Grübeln…

Wieso teilt A. meine Freude über den bevorstehenden Sieg über einen der “Politruks” der Beteiligungs-Gegner nicht? Freude vor allem darüber, dass es schon so “easy” ist, denn Männern und Frauen von Ur-Vor-Gestern entgegenzuhalten. Sie gehören zwar zur “Pfründen-Schicht”, egal dass bloss zum unteren Teil davon, und auch wenn es diese Schichten immer noch gibt, gehören sie doch auf die Müllhalde der Geschichte… Oder… noch nicht? Nicht mal auf einen ihrer Müllhaufen?

Ist Schadenfreude, ist Verspotten am Platz?

Muss man die, hohle Phrasen dreschenden, “Politruks” immer noch ernst nehmen? Bloss deswegen, weil ihre Mächtigen, denen sie dienen, immer noch zu viel Macht haben? Darf, soll man über sie nicht mit Freude spotten? Ich denke ja, auch wenn die beiden “Bosbachs”, und ihresgleichen, nicht die wirklich mächtigen sind. Sie dienen ja bloss denen wirklich an der Macht, die unter vielem auch darüber entscheiden, ob Menschen an ihren Dingen beteiligt werden oder nicht. Und über die Mächtigen spotten ja allgegenwärtig all’ die Comedians, mit grosser Freude, dann dürfte man es ja auch mit ihren willigen Dienern tun.

Woher kommt mein spöttischer Ton über die beiden “Bosbachs” der Beteiligungs-Gegner? Dank Echo von A. und ein paar meiner Freunde in Berlin-Brandenburg grübelte ich weiter. Dankte in die Runde – für’s Echo, für den Spiegel den mir die guten Menschen entgegenhielten. Bat um Entschuldigung für meinen Ton. Stimmt, nicht höflich. Stimmt, nicht rein sachlich. Ja, ein bisschen unreif. Doch woher kommt mein Spott, der mich in bestimmten “Zeiträumen” so schnell überfällt? Wie auch nördlich des Reins.

Mal aufrichtiges Mitleid, mal nichts als Spott übrig – je nach Zeitraum

Die beiden Herren habe ich schon paarmal erlebt, die “Bosbachs” der Beteiligungs-Gegner. Und beide kommen mir ziemlich von sich selbst überzeugt vor, fast schon arrogant. Immer wieder. In einem meiner “Zeiträume”, südlich des Rheins, tat mir aber der eine ziemlich Leid, im Januar 2011. Wie er sich, mit seiner so stolz zur Schau gestellten Unkenntnis, ja schierer Unfähigkeit, in der Akademia eines meiner “Zeiträume” so lächerlich machte. Selber zerlegte.2)

Nördlich des Rheins aber fehlt mir dieser Abstand. Irgendwie. Die beiden erinnern mich ziemlich an meine jungen Jahre, an all’ die Politruks, die ich so erleichtert hinter mir gelassen habe, als wir, alle noch sehr jung, über die damalige Balkanroute unseren ersten “Zeitraum” verlassen haben. Wie auch den Spott, mit dem wir uns gegen die eisig wiederkommende Totalität versuchten zu wehren. Und der auch mit den Politruks und ihren eisigen Männern vor Gestern an der Macht plötzlich, noch auf unserer Balkanroute, verschwunden war. Dachte ich. Auf unserem Ausbruch ins Morgen.

Wieviel Ur-Vor-Gestern im Heute? Aufbruch ins Morgen – Gemeinsames gemeinsam gestelten, mit Freude

Manchmal komme ich ins Grübeln, warum mich der “Zeitraum” Deutschlands von heute an den der Tschechoslowakei von Ur-Vor-Gestern so erinnert. Und solche Menschen an die Politruks. Ab und zu, doch heftig und oft genug, so plötzlich, ohne Vorwarnung, vor allem wenn ich in ihren “Zeitraum” glaube hineinzufallen.

Was tun? Ich soll mich von all’ den Männern und Frauen von Gestern nicht so beeindrucken lassen. Das könnte ich noch lernen. Es geniessen, wie die Menschen in den Ländern Deutschlands weiter ihre Schritte auf dem Weg zu mehr Beteiligung, direkter Demokratie tun, aus dem Vorgestern ins Heute und Morgen. Wo sie all’ die gemeinsamen Dinge mitgestalten – kurze Glosse dazu hier: Direkte Demokratie, die Mitgestalterin – über sie mitentscheiden und für sie die Verantwortung mit tragen.

Können wir dabei schon, ganz gelassen, die Politruks ihrem Selbst-Zerlegen überlassen? Ohne Spott schon, mit Mitleid nur noch – doch mit Freude, dass ihre Zeiten vorbei sind?

16./20.12.17  Notizen dazu 15.12.17 – die auch spontan und roh noch, wie im dritten Absatz oben erwähnt*) per Mail in MD-Verteiler geschickt, von unterwegs in einem der, eigentlich, so wunderbaren ICEs


1) Wolfgang Bosbach (CDU), permanenter Gast in Talkshows Deutschlands, bringt zuverlässig seine konstanten Meinungen ein – so können sich die Talkmaster/innen in Ruhe vorbereiten, denn sie wissen im voraus genau was sie erwartet.

2) Uwe Serdült (Ritsumeikan University, Uni ZH, bis vor kurzem auch ZDA, mit dem er weiter zusammenarbeitet) bringt die Beteiligungs- und Demokratie-Vergleiche auf wissenschaftliche Basis (siehe u.a. auch: uweserdult.wordpress.com), die u.a. auch die Thesen von Merkel, so wie er sie in der Schweiz vorgestellt hat, widerlegt (Merkels Thesen, und ähnlichen, beruhen auf elementaren methodischen Fehlern, die zu Fehlschlüssen führen)

 

Alcohol-abuse drug Antabuse (disulfiram) kills cancer cells

What the report “Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4” Nature 552, 6/14 Dec ’17 (1) is all about

“Alcohol-abuse drug Antabuse kills cancer cells”, writes one of the scientists of an international team(1) in a media release of his university (Alcohol-abuse drug Antabuse kills cancer cellsKarolinska Institutet, 7/12 Dec ’17) about their just published report Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4Nature, 6/14 Dec ’17(1) and continues that the scientist found out, “that the alcohol-abuse drug Antabuse is effective against cancer [and] identifies a potential mechanism of action for the anti-tumour effect.”

The report is about three issues:

  • The, highly interesting, progress in lab work on disufiram, which “fills an important knowledge gap regarding the anti-cancer mechanism of disulfiram and paves the way for future clinical trials,” as “[in] laboratory experiments, the team found that in mice and in the human body, disulfiram becomes metabolised into a molecule that causes a naturally occurring protein NPL4 to clump together with its partner, the body’s p97 enzyme. This process ‘freezes’ and thereby functionally disables the otherwise very mobile and tumour growth-supporting NPL4-p97 duo, resulting in cancer cell death…” (Jiří Bártek in the Karolinska media release)
    NOTE: the first clinical trial just began in Olomouc(2)
     
  • Yet another analyses/report of the records/cases, this time “of cancer patients across Denmark” (over 3000 patients taking Antabuse of over 240,000 cases diagnosed between 2000 and 2013 in Denmark’s cancer registry). This, I think, may/should be “put into perspective” a bit more thoroughly and together with other cases(3), at least as long as the clinical tests are on the way.
     
  • The Nonprofit drugs issues, briefly mentioned by the authors. This theme, as a larger multidisciplinary project, is currently in preparation(4).
Notes, quotes, further reading

(1)

The countries and institutions of the international team…

  • Czech Rep – Palacky University, Olomouc; Charles University, Prague; Psychiatric Hospital, Sternberk
  • Denmark – Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen
  • Sweden – Karolinska Institute, Stockholm
  • Switzerland – Kantonsspital St Gallen
  • USA – Caltech, Pasadena, California; Wayne State University, Detroit, Michigan; Amgen, Thousand Oaks, California
  • China – Guangzhou Medical University, Guangzhou

…and their report:

Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4

Zdeněk Škrott+, Martin Mistrík+, Klaus Kaae Andersen, Søren Friis, Dušana Majera, Ján Gurský, Tomáš Oždian, Jiřina Bártková, Zsófia Turi, Pavel Moudrý, Marianne Kraus, Martina Michalová, Jana Václavková, Petr Džubák, Ivo Vrobel, Pavla Poučková, Jindřich Sedláček, Andrea Miklovičová, Anne Kutt, Jing Li, Jana Mattová, Christoph Driessen, Q. Ping Dou, Jørgen Olsen, Marián Hajdúch, Boris Cvek*, Raymond J. Deshaies*, Jiří Bártek* (+contributed equally, *corresponding authors)
Nature 552, 194–199 (14 Dec 2017), doi:10.1038/nature25016, published online: 06 Dec 2017

Contributions – Zdeněk Škrott, Martin Mistrík, Boris Cvek, Raymond J. Deshaies and Jiří Bártek conceived the study. Zdeněk Škrott and Martin Mistrík performed most biochemical and microscopy experiments and wrote the manuscript. Dušana Majera established the expression cell lines and performed most cytotoxicity tests. Tomáš Oždian, Petr Džubák and Ivo Vrobel performed the HPLC experiments. Klaus Kaae Andersen, Søren Friis and Jørgen Olsen performed the epidemiological analyses. Jiří Bártek performed the immunohistochemical analyses. Jana Václavková and Petr Džubák performed DARTS experiments. Pavel Moudrý performed cell death analyses. Zsófia Turi performed cytotoxicity tests and heat-shock response analyses. Anne Kutt performed cytotoxicity tests. Andrea Miklovičová designed and performed phlebotomies of patients treated with Antabuse. Martina Michalová performed the ITC. Ján Gurský performed FACS analyses, cell death assays and cell sorting. Jindřich Sedláček performed 20S proteasome assays. Jing Li performed 26S proteasome assays. Marianne Kraus and Christoph Driessen performed the cytotoxicity experiments on myeloid- and patient-derived cell lines. Pavla Poučková, Jana Mattová and Marián Hajdúch performed mouse experiments. Jiří Bártek, Boris Cvek, Q. Ping Dou and Raymond J. Deshaies helped to design the experiments, interpreted the data and wrote/edited the manuscript. All authors approved the manuscript.

Acknowledgements, thanks – J. Škvor, M. Zadinová, J. Večerka and D. Doležal for help with animal experiments, Jana Vrbková for statistical analysis, David Friedecký and Tomáš Adam for help with HPLC, Iva Protivánková and M. Grønvig Nielsen for technical assistance.

The authors sum up their findings in the report’s last section:

Model of DSF anti-cancer activity in patients
Fig. 4f

Skrott_et_al-2017-Nature_p5-fig4f_cropped

DSF = disulfiram (tetraethylthiuram disulfide)
DTC = diethyldithiocarbamate
CuET = DTC–copper complex (bis (diethyldithiocarbamate)–copper)

Discussion
Our results help to explain the anti-cancer activity of the alcohol-abuse drug disulfiram.
We propose a model for DSF cytotoxic activity, featuring rapid conversion of DSF into CuET, which accumulates in tumours. After entering cells, CuET binds NPL4 and induces its aggregation, consequently disabling the vital p97–NPL4–UFD1 pathway and inducing a complex cellular phenotype leading to cell death (Fig. 4f). Supporting CuET as the active metabolite is the correlation of CuET concentrations (active in the nanomolar range) with the biological effects and functional impact on the targeted pathway(s) in vivo.
In addition, CuET is the only known metabolite of DSF containing copper ions, a metal that enhances the anti-tumour effects of DSF; it is unlikely that another DSF metabolite could represent the major anti-cancer agent as levels of non-CuET metabolites should be lowered by copper addition.
We also present a method for CuET detection in tissues and plasma, as well as data suggesting that preferential accumulation of CuET in tumours may contribute to cancer cell toxicity, consistent with the high therapeutic tolerability of DSF3, as documented even after years of daily administration at doses comparable to those we used in our mouse experiments.
Considering the numerous studies on DSF and diverse opinions about the potential target of its anti-cancer effects44, identification of NPL4, a key component of the p97–NPL4–UFD1 segregase complex, as the molecular target of CuET is surprising. The CuET–NPL4 interaction leads to rapid formation of protein aggregates and immobilization of this otherwise very mobile multifunctional protein complex, resulting in a severe phenotype, induction of HSR and eventually cell death. While additional potential targets of CuET cannot be excluded, the malfunction of the p97 pathway due to the NPL4–p97 aggregate formation explains the major cell phenotypes and the consequent cell death.
Our work also reconciles the controversial studies6,12, suggesting that the proteasome is the DSF target, by demonstrating that neither 20S nor 26S proteasome, but the processing of ubiquitylated proteins by the NPL4-dependent segregase, is targeted by CuET.
Our results support the notion that the p97–NPL4 pathway is a promising therapeutic target in oncology45,46. Indeed, reports on p97 overabundance correlating with progression and metastasis of carcinomas of the breast, colon and prostate47–49 are consistent with our present nationwide epidemiological analysis, which revealed an association between continued use of DSF and favourable prognosis, an intriguing finding that should be investigated further, particularly given the currently limited therapeutic options for patients with metastatic cancer.
From a broader perspective, our study illustrates the potential of multifaceted approaches to drug repurposing, providing novel mechanistic insights, identification of new cancer-relevant targets and encouragement for further clinical trials, here with DSF, an old, safe and public domain drug4 that might help to save lives of patients with cancer worldwide.


3. Iljin, K. et al. High-throughput cell-based screening of 4910 known drugs and drug-like small molecules identfies disulfiram as an inhibitor of prostate cancer cell growth. Clin. Cancer Res. 15, 6070–6078 (2009).
4. Cvek, B. Nonprofit drugs as the salvation of the world’s healthcare systems: the case of Antabuse (disulfiram). Drug Discov. Today 17, 409–412 (2012).

6. Chen, D., Cui, Q. C., Yang, H. & Dou, Q. P. Disulfiram, a clinically used anti-alcoholism drug and copper-binding agent, induces apoptotic cell death in breast cancer cultures and xenografts via inhibition of the proteasome activity. Cancer Res. 66, 10425–10433 (2006).

12. Lövborg, H. et al. Inhibition of proteasome activity, nuclear factor-κB translocation and cell survival by the antialcoholism drug disulfiram. Int. J. Cancer 118, 1577–1580 (2006).

44. Cvek, B. Targeting malignancies with disulfiram (Antabuse): multidrug resistance, angiogenesis, and proteasome. Curr. Cancer Drug Targets 11, 332–337 (2011).
45. Deshaies, R. J. Proteotoxic crisis, the ubiquitin–proteasome system, and cancer therapy. BMC Biol. 12, 94 (2014).
46. Anderson, D. J. et al. Targeting the AAA ATPase p97 as an approach to treat cancer through disruption of protein homeostasis. Cancer Cell 28, 653–665 (2015).
47. Cui, Y. et al. High expression of valosin-containing protein predicts poor prognosis in patients with breast carcinoma. Tumour Biol. 36, 9919–9927 (2015).
48. Yamamoto, S. et al. Expression of valosin-containing protein in colorectal carcinomas as a predictor for disease recurrence and prognosis. Clin. Cancer Res. 10, 651–657 (2004).
49. Tsujimoto, Y. et al. Elevated expression of valosin-containing protein (p97) is associated with poor prognosis of prostate cancer. Clin. Cancer Res. 10, 3007–3012 (2004).


(2)

clinical tests in Olomouc:


(3)

some previous, further cases, reports in:


(4)

on Nonprofit drugs see also:

Verhandlungen mit der EU – UK, CH

Zwei Wissenschafter der ETH Zürich – einer davon war, leitend, im einen der Verhandlungsteams CH-EU*) – schätzen die Optionen der Briten ein, die sie in Verhandlungen mit der EU haben. Sie schlagen auch den Bogen zu sich daraus ergebenden Optionen für die Schweiz.

Die Schweiz sollte einen engen Austausch mit den Briten pflegen
Die Schweiz und Grossbritannien haben beide einen starken Souveränitätsreflex, sie stehen beide für eine Freihandelspolitik ein, und sie sind beide an einer guten Zusammenarbeit mit der EU interessiert.
Michael Ambühl und Daniela Scherer, NZZ 11.12.17, Gastkommentar

Michael Ambühl ist Professor für Verhandlungsführung an der ETH Zürich und *)ehemaliger Schweizer Unterhändler der Bilateralen II; Daniela Scherer ist Doktorandin am Lehrstuhl für Verhandlungsführung an der ETH.
→ Michael Ambühl: google…search…
→ Daniela Scherer: google…search…
Verhandlungsführung und Konfliktmanagement / Negotiation and Conflict Management: necom.ethz.ch (am MTEC der ETH)

Bin gespannt, ob UK mit der EU tatsächlich klug, sachlich und fundiert verhandeln wird. Und kann.

Brexit kann man ja bei weitem nicht mit einer der CH-Abstimmungen vergleichen, die breit diskutiert werden, bevor die Stimmberechtigten entscheiden. Herr Cameron entschloss sich eines Tages einfach, ein Plebiszit durchzuführen, da er damit seine angeschlagene Machtposition in seiner Partei stärken wollte. Bekanntlich musste er aber gehen.

→ Andi Gross zum Brexit:
«…ein Plebiszit ist nie etwas gescheites. Plebiszite veranstalten Herrscher, Regierende meistens aus Verzweiflung. Herr Cameron meinte, er könne so seine innerparteilichen Feinde stilllegen, die ihn daran gehindert haben, Premierminister zu werden, oder Kandidat zu werden. Und hat ein Plebiszit organisiert aus seinem eigenem, ganz einfachen, Machtinteresse. Und es ist sicher keine gescheite Sache gewesen. Nein, es ist eine Verzweiflungssache gewesen, die völlig schief herausgekommen ist…
…In der Schweiz kann der Bundesrat keine Volksabstimmung auslösen, einfach so, über eine Frage, die er erfindet…
…Herr Cameron ist sich kaum bewusst gewesen, dass wenn man 20, 25, 30 Jahre lang die Probleme nicht löst, die die Leute bedrücken – und es hat ganz viel riesige Probleme in England [= GB/UK] – dass sie dann, sozusagen, ein Ventil suchen. Und wenn man sie einmal in 30 Jahren plötzlich etwas sagen lässt, dass dann alle Probleme zusammen kommen…»
…weiter: Andreas Gross – die direkte Demokratie nach «Brexit», Radio SRF, 30.6.16, Übersicht (auf Deutsch), Audio (auf CH-Deutsch)

→ der deutsche Verein «Mehr Demokratie» zum Brexit: google…search…

Herzliche Grüsse,
Vladimir Rott
(MAS ETH MTEC)

An old drug for alcoholism finds new life as cancer treatment, –Jocelyn Kaiser

By Jocelyn Kaiser | Science, Dec. 6, 2017, 1:00 PM » THIS ARTICLE IN Science
slightly edited by –vjr–

breast cancer
Breast cancer cells are a target for an alcohol abuse drug.Nature’s Geometry/Science Source

On Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4, Nature 552, 6/14 Dec ’17

“This paper solves a puzzle that has persisted in cancer research for decades,” says cancer biologist Michele Pagano of New York University School of Medicine in New York City, who was not involved in the study.


By age 38, the patient’s breast cancer had spread to her bones, a typically fatal turn of events. She became an alcoholic, and her doctors stopped all cancer treatment, instead giving her a drug to discourage her drinking. She died 10 years later, after an inebriated fall from a window. But an autopsy revealed something unexpected: Her bone tumors had melted away, leaving only a few cancer cells in her marrow.

That 1971 case report,(1) along with numerous lab studies,(2) have suggested that the 6-decade-old drug disulfiram (commercially known as Antabuse), which makes people feel sick from drinking small amounts of alcohol, might also be a cancer fighter. Now, researchers have finally figured out how—by blocking a molecule that is part of a process that gets rid of cellular waste.

Starting in the 1970s, scientists found that disulfiram killed cancer cells and slowed tumor growth in animals. It increased survival in women who had breast tumors removed in a small clinical trial published in 1993,(3) But since then, disulfiram hasn’t gotten much attention for treating cancer, partly because scientists disagreed about how it worked.

In the new study, a Danish-Czech-U.S. team first firmed up the drug’s anticancer effects by combing through Denmark’s unique cancer registry—more than 240,000 cases diagnosed between 2000 and 2013, along with data on the medications each patient took. Of the more than 3000 patients taking Antabuse, the cancer death rate was 34% lower for the 1177 who stayed on the drug compared with those who stopped taking it, the researchers report today in Nature. The drug was an equal opportunity anticancer weapon; its benefits held for prostate, breast, and colon cancer, as well as cancer overall.

The researchers also confirmed that disulfiram slows the growth of breast cancer tumors in mice, particularly if combined with a copper supplement, which was already known to enhance its effects. They then showed that when the mice broke down disulfiram, its main metabolite, ditiocarb, forms a complex with copper that blocks the machinery that cells use to dispose of misfolded and unneeded proteins. “Everything is frozen,” says cancer biologist Jiri Bartek of the Danish Cancer Society Research Center in Copenhagen (and the Karolinska Institute in Stockholm), a co-leader of the study. Partly because of the resulting protein buildup, the cancer cells become stressed and die.

Although some approved cancer drugs and others in development interfere with the same protein cleanup process, known as the ubiquitin-proteasome system, disulfiram targets only a specific molecular complex within this machinery. That could explain why it is so effective, Pagano says. Bartek’s team also solved another puzzle—why normal cells aren’t harmed by disulfiram, even when patients take it for years. For not yet clear reasons, the copper metabolite is 10 times more abundant in tumor tissue compared with other tissues, the group found.

Despite the compelling 1971 anecdote, disulfiram “probably is not a cure” for most cancer patients, cautions cancer biologist Thomas Helleday of the Karolinska Institute in Stockholm. However, the drug could help extend the lives of patients with metastatic cancer—it’s already shown evidence of doing so when combined with chemotherapy in a small lung cancer trial.(4) Bartek and collaborators are now launching trials to test a disulfiram-copper combo as a treatment for metastatic breast (6) and colon cancers and for glioblastoma,(7) a type of brain cancer.

Finding a new use for an approved drug is appealing because the compound has already passed safety testing. However, “big pharma probably won’t be interested” in developing disulfiram for cancer because there’s no patent protection on the drug, Bartek says. Still, if the pending clinical trials provide convincing evidence, Halleday points out, oncologists could go ahead and prescribe it anyway as an inexpensive treatment.


(1)

Spontaneous regression of breast cancer, Prog Clin Biol Res 1977, Lewison EF and (5) on this blog

(2)

next to the Nature paper discussed here see also (5) on this blog

(3)

Sodium dithiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study, Biotherapy 1993 6(1) 9-12 and (5) on this blog

(4)

A phase IIb trial assessing the addition of disulfiram to chemotherapy for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer, Oncologist 2015 Apr 20(4) 366-7 Epub 2015 Mar 16 and (5) on this blog

(5)

Disulfiram (Antabuse) against Cancer on this blog

(6)

phase II clinical trial, with the aim “to establish clinical evidence for introducing disulfiram and cooper as an active therapy for metastatic breast cancer upon failure of conventional systemic and/or locoregional therapies”, are beginning (early 2017) in Olomouc – Phase II Trial of Disulfiram With Copper in Metastatic Breast Cancer (DISC), NCT03323346
(a) NOTE: yet disulfiram should (also) be tested before failure of conventional therapies

(7)

the aim of this clinical trial is “to investigate disulfiram and copper-supplement as add-on treatment in glioblastoma patients with recurrence receiving alkylating chemotherapy, a multicenter RCT including patients in Norway and Sweden, as a proof-of concept study”, in Göteborg (Gothenburg), Trondheim, Skåne (Scania), Stockholm, Linköping, Jönköping, Uppsala and the Örebro County – Disulfiram in Recurrent Glioblastoma, NCT02678975

… more disulfiram tests / studies on clinicaltrials.gov


Science, posted in: Biology, Health, Cancer topic
doi:10.1126/science.aar6850

KaiserJocelyn Kaiser
Jocelyn is a staff writer for Science magazine.
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