Disulfiram (Antabuse) against Cancer, –Boris Cvek

Research, case reports, clinical trials

» DEUTSCHAntabuse (disulfiram) against Cancer
a presentation by Boris Cvek, Ph.D.
University of Olomouc, Social Health Institute OUSHI
(formerly at the Department of Cell Biology and Genetics)

Research in cells and animals

Many scientific publications have demonstrated that Antabuse (disulfiram), especially when combined with copper (cf. The Active Compound further below), kill cancer cells and is able to suppress tumors in mice.

The figure below, from our research now being prepared for publication (NOTE, Dec’17 – in between published: Nature, Dec 6/14 2017, doi:10.1038/nature25016, see Alcohol-abuse drug Antabuse (disulfiram) kills cancer cells), shows mice with a metastasis of human breast cancer, most effectively suppressed by the active compound.

gluCu = food supplement containing copper | Mock = control group

Case report by Dr. Lewison (Prog. Clin. Biol. Res. 12, 47-53, 1977)

Spontaneous regression of breast cancer, Prog Clin Biol Res 1977, Lewison EF

In 1977, Dr. Lewison from Johns Hopkins University in the USA published a case report of a patient with metastasizing breast cancer who became an alcoholic. Between 1961-1971 she used Antabuse (Disulfiram) and became cancer-free. She died in 1971 – not because of cancer, but by falling from a window while heavily drunk.

“However, in 1961 she became a severe alcoholic and it was necessary to discontinue all hormone therapy and Antabuse was started [for treatment of alcoholism]. Over the next 10 years, from 1961 to 1971, complete resolution of all bone lesions in the spine, skull, pelvis and ribs gradually occurred and the patient remained clinically free of cancer with no further hormone therapy, chemotherapy, or radiation therapy. Frequent psychiatric care was required and she remained on and off Antabuse therapy for her continued drinking problem. She died in 1971 when she accidentally fell from a third floor window. The coroner’s report showed a high blood alcohol level and residual nests of metastatic carcinoma in the bone marrow.”

Ditiocarb clinical trial (Biotherapy 6, 9-13, 1993)

Sodium dithiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study, Biotherapy 1993 6(1) 9-12

In 1993, French scientists published a phase II clinical trial of a drug called Ditiocarb. This compound is produced after ingestion of Antabuse. They used very low doses – 700 mg weekly, in comparison to a standard Antabuse dosage of 250-500 mg daily.

Sixty-four women with non-metastatic high risk breast cancer after surgery were divided into two equal groups. The first group were placed on standard chemo + placebo, while the second were on the same chemo + Ditiocarb. The drugs were taken for 9 months. After 5 years, 55% of patients were alive in the first group compared to 81% of patients in the second group.

It is to be expected that with higher doses, and after longer treatment, the effect might be much stronger. Our hypothesis is that the active compound (which occurs in the body after Ditiocarb reaction with copper, cf. The Active Compound below) was able to destroy micro metastases in some patients – even at such low doses and after only 9 months.

Case report from Utah (Mol. Cancer Ther. 3, 1049-1060, 2004)

In 2004, scientists from Utah published a case report of a patient with melanoma metastasis in the liver, which – by using a combination of disulfiram and zinc – shrank after a few months and disappeared after three and a half years.

Today, the fact that the active compound is a copper combination is already known (in fact, the zinc compound does not exist in human body and disulfiram prefers copper that is naturally occurring in the body).

Disulfiram clinical trial (Oncologist 20, 366-367, 2015)

A phase IIb trial assessing the addition of disulfiram to chemotherapy for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer, Oncologist 2015 Apr 20(4) 366-7 Epub 2015 Mar 16

In 2015, the Oncologist journal published results of a clinical trial from Israel, where 40 patients with metastatic lung cancer were divided into two equal groups (of 20 each). The first group were placed on standard chemo, while the second group were on standard chemo + disulfiram (just 120 mg daily). Patients from the second group survived 3 months longer on average and, most importantly, two survived for a long time. The figure further shows that all the patients from the first group died after two years.

The active compound

We have various experimental evidence, now prepared for publication, showing that the active compound is a complex of Ditiocarb and copper; which occurs under normal conditions after Antabuse ingestion in the human body.

Phase II and phase III clinical trials

To get approval from state authorities for Antabuse to be used normally in oncology, we need to conduct further and larger clinical trials  – i.e. phase II clinical trials (hundreds of patients) and phase III in particular (thousands of patients). We need such trials to examine various cancers and to combine Antabuse with various standard chemo drugs.

Normally, clinical trials are funded by pharmaceutical companies. However, Antabuse is not patentable. The advantage is that it is affordable (hundreds of Dollars/Euros per patient per year), yet the weakness is that it is not interesting for business. Therefore, Antabuse clinical trials must be paid by charities and governments in the public interest. We want to finance such clinical trials.

If large phase III clinical trials show that Antabuse is able to cure some cancers, it would be, as an inexpensive drug, affordable even for patients in low-income countries.

First steps and further progress – including fast-track approval

In Olomouc, where we have experience with Antabuse research, there are oncologists who are willing to conduct Antabuse clinical trials. In collaboration with them, we have designed a phase II clinical trial of 100 patients with metastatic breast cancer and 100 patients with metastatic lung cancer (500 mg Antabuse + 2 mg copper daily).

In all patients, overall survival will be determined, and if their tumors shrink, do not grow, or grow further. The results will be of value for the identification of patients who are most sensitive to Antabuse therapy, and for further research as to why some patients are more sensitive than others.

We would also like to conduct further trials in patients with different cancers. In the case of positive results, we would design phase III clinical trials and talk to the FDA and EMA to win a fast-track approval of Antabuse for metastatic cancer where it is curable. Negative results would instigate phase II clinical trials of Antabuse in combination with standard chemo.

Why test Antabuse in Olomouc?

In Olomouc we have a team of oncologists led by prof. Bohuslav Melichar, head of the Oncology Unit of the Teaching Hospital, ready to conduct clinical trials of Antabuse in patients with metastatic breast/lung cancer and other cancers – as soon as sufficient funding is found.

Preliminary/rough cost estimate of the 100 + 100 trial
(subject to review / amendments)

• Wages of physicians (2 physicians), coordinator and supervisor of clinical trial
  some € 80,000 per year – for 2 years € 160,000

• Material (Antabuse, copper supplementation, materials used for standard health care in hospitals), other services and non-material costs (examination of patients, insurance according to law),
  some € 120,000 per year – for 2 years € 240,000

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• Overall cost of 1 phase II clinical trial of 100 + 100 patients
  some € 200,000 per year – for 2 years € 400,000

This project is the result of our long-term scientific research of Antabuse anti-cancer activity here in Olomouc. So far, there is only one team, besides us, focused on Antabuse application in oncology, (prof. Weiguang Wang in UK), but they are working on some patentable formulation of disulfiram.

Our strategy fits perfectly into the mission of Olomouc University Social Health Institute (OUSHI). It is not “only” about curing patients, but we have an ambition to contribute to changing healthcare systems globally, to make them more affordable with “nonprofit drugs”. More about this idea can be found in the article “Nonprofit drugs as the salvation for world‘s health care systems: the case of Antabuse” by B. Cvek, published in Drug Discovery Today.

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CONTACT – Boris Cvek, Ph.D. / Prof. Peter Tavel, Ph.D. (UP / Olomouc University (CZ)

PROPOSED/POSSIBLE PARTNERS^* – Prof. Ray Deshaies (California Institute of Technology, Pasadena CA (USA) / Prof. Vikas Sukhatme (Dana-Farber/Harvard Cancer Research, Boston MA (USA) / Prof. Jiří Bártek (UP, Olomouc (CZ), Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen (DK), Karolinska Institutet, Stockholm (S) / Prof. Ping Dou (Barbara Ann Karmanos Cancer Institute, Detroit MI (USA) / Prof. Christoph Driessen (Kantonsspital St. Gallen (CH), SAKK (CH) / Prof. Pavla Poučková (1st Medical Faculty Charles University, Prague (CZ)
^*chronologically, as we have “found” them and with whom we currently (2015/16) work together on our Nature publication

Disulfiram (Antabus) gegen Krebs, –Boris Cvek

Forschung, Fallberichte, Klinische Versuche

» ENGLISHÜbersetzung von Antabuse (disulfiram) against Cancer
einer Präsentation von Boris Cvek, Ph.D.
Universität Olomouc, Social Health Institute OUSHI
(früher bei Institut für Zellbiologie und Genetik)

Forschung an Zellkulturen und Tieren

Viele wissenschaftliche Publikationen haben gezeigt, dass Antabus (Disulfiram), vor allem wenn mit Kupfer kombiniert (vgl. Aktive Verbindung weiter unten), Krebszellen tötet und in der Lage ist, Tumore in Mäusen zu unterdrücken.

Die Abbildung unten zeigt Mäuse mit einer Metastasierung von menschlichem Brustkrebs, die die aktive Verbindung (Disulfiram+Kupfer) am effektivsten unterdrückt – aus unserer Forschung, die wir gegenwärtig zur Publikation vorbereiten (BEMERKUNG, Dez’17 – inzwischen publiziert, auf Englisch: Nature, Dec 6/14 2017, doi:10.1038/nature25016, siehe auch: Alcohol-abuse drug Antabuse (disulfiram) kills cancer cells).

Tag 0 | Tag 32
Disulfiram+Kupfer | Disulfiram | Nahrungsergänzung mit Kupfer | Kontrollgruppe

Fallbericht von Dr. Lewison (Prog. Clin. Biol. Res. 12, 47-53, 1977)

Spontaneous regression of breast cancer, Prog Clin Biol Res 1977, Lewison EF

1977 veröffentlichte Dr. Lewison von der Johns Hopkins Universität in den USA einen Fallbericht über eine Patientin mit metastasierendem Mammakarzinom, die eine Alkoholikerin geworden ist. Zwischen 1961-1971 nahm sie Antabus (Disulfiram) ein und wurde frei von Krebs. Sie starb im Jahre 1971 – nicht an Krebs, sondern weil sie, stark betrunken, aus dem Fenster fiel.

“Doch 1961 wurde sie zur schweren Alkoholikerin, und es war notwendig, jede Hormontherapie einzustellen und [für Behandlung des Alkoholismus] mit Antabus anzufangen. Im Laufe der nächsten 10 Jahre, von 1961 bis 1971, allmählich eine vollständige Auflösung aller Knochenläsionen in der Wirbelsäule, im Schädel, Becken und den Rippen und die Patientin blieb klinisch frei von Krebs ohne jede weitere Hormon-, Chemo- oder Strahlentherapie. Für ihr anhaltendes Alkoholproblem wurde eine regelmässige psychiatrische Betreuung erforderlich und sie blieb deshalb, auch wenn mit Unterbrechungen, in der Antabus-Therapie. Sie starb im Jahr 1971, als sie zufällig aus einem Fenster im dritten Stock fiel. Der Bericht des Gerichtsmediziner zeigte einen hohen Blutalkoholgehalt auf und residuale Nester von metastasierendem Karzinom im Knochenmark.”

Klinischer Versuch mit Ditiocarb (Biotherapy 6, 9-13, 1993)

Sodium dithiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study, Biotherapy 1993 6(1) 9-12

1993 veröffentlichten französische Wissenschaftler eine klinische Phase II Studie mit Ditiocarb. Diese Verbindung wird nach der Einnahme von Antabus im Körper daraus erzeugt. Sie benutzten sehr niedrige Dosen – 700 mg pro Woche, im Vergleich zu einer Standarddosierung von Antabus von täglich 250 bis 500 mg.

Vierundsechzig Patientinnen mit nicht-metastasiertem Hochrisiko-Brustkrebs wurden, nach der Operation, in zwei gleiche Gruppen aufgeteilt (je 32). Die erste Gruppe wurde auf Standard-Chemotherapie + Placebo gesetzt, während die zweite auf die gleiche Chemo + Ditiocarb. Die Medikamente wurden während 9 Monaten eingenommen. Nach 5 Jahren waren 55% der Patientinnen der ersten Gruppe am Leben, im Vergleich zu 81% der Patientinnen der zweiten Gruppe.

Es ist zu erwarten, dass mit höherer Dosierung und nach längerer Behandlung, der Effekt viel stärker sein könnte. Unsere Hypothese ist, dass der aktive Wirkstoff (der im Körper entsteht, aus Reaktion von Ditiocarb mit Kupfer, vgl. Aktive Verbindung unten), bei einigen Patienten Mikrometastasen zerstörte – selbst bei so niedrigen Dosierung und nach nur 9 Monaten.

Fallbericht aus Utah (Mol. Cancer Ther. 3, 1049-1060, 2004)

2004 veröffentlichten Wissenschaftler aus Utah einen Fallbericht über einen Patienten mit Melanom-Metastase in der Leber, die nach Behandlung mit einer Kombination von Disulfiram und Zink nach wenigen Monaten schrumpfte und nach dreienhalb Jahren verschwand.

vor Behandlung | mit Behandlung – nach 3 Monaten | 10 Monaten | 42 Monaten

Heute ist allgemein bekannt, dass die aktive Verbindung die mit Kupfer ist (in der Tat, eine solche Zinkverbindung existiert im menschlichen Körper nicht und Disulfiram bevorzugt Kupfer, das im Körper natürlich vorkommt).

Klinischer Versuch mit Disulfiram (Oncologist 20, 366-367, 2015)

A phase IIb trial assessing the addition of disulfiram to chemotherapy for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer, Oncologist 2015 Apr 20(4) 366-7 Epub 2015 Mar 16

2015 veröffentlichte The Oncologist Ergebnisse einer klinischen Studie aus Israel, wo 40 Patienten mit metastasierendem Lungenkrebs in zwei gleiche Gruppen geteilt wurden (von je 20). Die erste Gruppe wurde mit Standard-Chemotherapie behandelt, während die zweite Gruppe mit Standard-Chemo + Disulfiram (mit nur 120 mg täglich). Patienten aus der zweiten Gruppe überlebten im Durchschnitt 3 Monate länger und, was am wichtigsten ist, zwei für eine lange Zeit erhalten. Die Abbildung unten zeigt ferner, dass alle Patienten aus der ersten Gruppe nach zwei Jahren gestorben ist.

Aktive Verbindung

Wir haben verschiedene experimentelle Beweise, die wir gegenwärtig zur Veröffentlichung vorbereiten, die zeigen, dass der aktive Wirkstoff ein Komplex von Ditiocarb und Kupfer ist; der unter normalen Bedingungen nach Antabus-Aufnahme im menschlichen Körper entsteht.

Klinische Studien – Phase II und Phase III

Um eine Genehmigung von staatlichen Behörden zu erhalten, damit Antabuse in der Onkologie verwendet werden kann, müssen wir weiterführende, grössere klinische Test durchführen – das heisst Phase II der klinischen Tests (Hunderte von Patienten) und insbesondere Phase III (Tausende von Patienten). In diesen Studien werden wir auch verschiedenen Krebsarten und Einsatz von Antabuse untersuchen, kombiniert mit verschiedenen Standard-Chemotherapien.

Normalerweise werden klinische Studien von Pharmaunternehmen finanziert. Allerdings ist Antabuse nicht patentierbar. Der Vorteil dabei ist, dass es erschwinglich ist (pro Jahr Hunderte von Dollar/Euro pro Patient), aber die Schwäche ist, dass es nicht interessant für Unternehmen ist. Daher müssen klinische Antabuse Studien von Hilfsorganisationen und Regierungen im öffentlichen Interesse finanziert werden. Wir suchen nach Wegen, wie solche klinischen Studien finanziert werden können.

Wenn die grossen Phase-III-Studien zeigen, dass Antabuse in der Lage ist, einige Krebserkrankungen zu heilen, wäre es auch, als preiswertes Medikament, erschwinglich für Patienten in Ländern mit niedrigem Einkommen.

Erste Schritte und weiteres Vorgehen – einschliesslich Fast-track Zulassung

In Olomouc/Olmütz, wo wir schon Erfahrungen mit der Antabus-Forschung haben, ist ein Onkologen-Team bereit, klinische Studien mit Antabus durchzuführen. In Zusammenarbeit mit ihnen haben wir eine klinische Phase II Studie von 100 Patienten mit metastasierendem Brustkrebs und 100 Patienten mit metastasiertem Lungenkrebs entwickelt (500 mg Antabus + 2 mg Kupfer täglich).

Bei allen Patienten wird das Gesamtüberleben ermittelt, und ob ihre Tumore schrumpfen, nicht mehr wachsen oder weiter wachsen. Die Ergebnisse werden wertvoll sein für Identifizierung von Patienten, die am meisten auf eine Antabus-Therapie ansprechen, wie auch für weitere Forschung, warum einige Patienten für sie empfindlicher sind als andere.

Wir würden auch gerne weitere Studien bei Patienten mit verschiedenen Krebsarten durchführen. Falls positive Ergebnissen vorliegen, würden wir klinische Studien der Phase III vorbereiten und sie mit der FDA und EMA erörtern, um eine Fast-track Zulassung von Antabuse zu erreichen, überall wo metastasierender Krebs heilbar ist. Negative Ergebnisse würden zur klinischen Studien der Phase II führen von Antabuse in Kombination mit Standard-Chemo.

Warum Antabuse in Olomouc testen?

In Olomouc haben wir ein Team von Onkologen unter der Leitung von Prof. Bohuslav Melichar, Leiter der Onkologie-Abteilung der Uniklinik, welche bereit sind, klinische Studien mit Antabus bei Patienten mit metastasierendem Brust-/Lungenkrebs und anderen Krebsarten durchzuführen – sobald ausreichende Finanzierung steht.

Vorläufige, grobe Kostenschätzung der 100 + 100 Tests
(muss noch überprüft, ergänzt werden)

• Lohnsumme der Ärzte (2 Ärzte), Koordinator und Betreuer der klinischen Studie
  ca. € 80.000 pro Jahr – für 2 Jahre € 160.000

• Material (Antabus, Kupferergänzung, Materialien für die Standardgesundheitspflege in Krankenhäusern), sonstige Leistungen und nicht-materielle Kosten (Untersuchungen der Patienten, Versicherung nach Gesetz)
  ca. € 120.000 pro Jahr – für 2 Jahre € 240.000

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• Gesamtkosten für 1 Phase klinischer Studie II von 100 + 100 Patienten
  ca. € 200.000 pro Jahr – für 2 Jahre € 400.000

Dieses Projekt ist das Ergebnis unserer langjährigen wissenschaftlichen Forschung der Anti-Krebs-Wirkung von Antabus hier in Olomouc/Olmütz. Ausser uns gibt es bisher, so weit wir wissen, nur ein Team, welches sich auf Antabus-Anwendung in der Onkologie konzentriert (Prof. Weiguang Wang in Grossbritannien), doch sie arbeiten an einer patentierbaren Rezeptur von Disulfiram.

Unsere Strategie passt perfekt zur Zielsetzung des Social Health Institute (OUSHI) der Universität Olomouc/Olmütz. Selbstverständlich geht es um Heilung von Patienten, doch nicht “nur”, darüber hinaus wollen wir dazu beitragen, die Gesundheitssysteme weltweit so zu verändern damit sie wirksame und erschwingliche “gemeinnützige Medikamente” (“Nonprofit drugs”) zur Verfügung stellen. Details zu dieser Idee finden Sie im Artikel “Nonprofit drugs as the salvation for world‘s health care systems: the case of Antabuse” (“Nonprofit Medikamente als Rettung für Gesundheitssysteme der Welt: der Fall von Antabus”) von B. Cvek, in Drug Discovery Today.

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KONTAKT – Boris Cvek, Ph.D. / Prof. Peter Tavel, Ph.D. (UP / Universität Olomouc (CZ)

MÖGLICHE/VORGESCHLAGENE PARTNER^* – Prof. Ray Deshaies (California Institute of Technology, Pasadena CA (USA) / Prof. Vikas Sukhatme (Dana-Farber/Harvard Cancer Research, Boston MA (USA) / Prof. Jiří Bártek (UP, Olomouc (CZ), Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen (DK), Karolinska Institutet, Stockholm (S) / Prof. Ping Dou (Barbara Ann Karmanos Cancer Institute, Detroit MI (USA) / Prof. Christoph Driessen (Kantonsspital St. Gallen (CH), SAKK (CH) / Prof. Pavla Poučková (1st Medical Faculty Charles University, Prague (CZ)
^*chronologisch, so wie wir sie nach und nach “entdeckt” haben und mit denen wir zurzeit (2015/16) unsere Nature-Publikation vorbereiten