Časová linka našeho článku v Nature – a naší mezinárodní spolupráce

Boris Cvek, Olomouc, 17.1.18 (vyšlo také v Britských listech ZDE)
lehce upravil a doplnil –vjr–


boris-cvek-upolJak už jsem slíbil čtenářům Britských listů (ZDE), pokusím se, aspoň v krátkosti, sepsat časovou linku vzniku našeho článku Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4, který 14.12.17 publikoval časopis Nature (viz též na tomto blogu, v angličtině: Alcohol-abuse drug Antabuse (disulfiram) kills cancer cells).

V poslední době jsem dával rozhovory pro server Hlídací pes (na tomto blogu ZDE) a časopisy Týden a Téma, kde ale nebylo dost prostoru pro časovou kostru celého příběhu, který začíná někdy v sedmdesátých letech (Lewison EF Prog Clin Biol Res 1977, viz též na tomto blogu, v angličtině: Disulfiram (Antabuse) against Cancer – Research, Case Reports, Clinical Trials).


2006 – Karmanos Cancer Institute Detroit

q-ping-douLidé z laboratoře Q. Ping Doua z Karmanos Cancer Institute v Detroitu ukázali (Chen D et al. Cancer Research 2006), že již dlouho předtím známá protinádorová aktivita disulfiramu (antabusu) souvisí s přítomností mědi a s jeho účinkem na 20S proteazom, tedy na degradaci proteinů v buňce.

2007 – UP Olomouc

Na základě velmi obsáhlé rešerše (Cvek B. & Dvořák Z. Current Pharmaceutical Design 2007) jsem dovodil, že aktivní látkou za protinádorovou aktivitou antabusu mohou být konkrétní komplexy metabolitu disulfiramu s kovy, tzv. diethyldithiokarbamáty kovů (podobným sloučeninám se věnovala má dizertace z anorganické chemie), které jsem (léto 2006) v laboratoři začal označovat CuEt, ZnEt apod. Ve zmíněném článku jsem zformuloval hypotézu, že tyto komplexy v buňkách inhibují nikoli 20S proteazom, ale tzv. JAMM doménové proteiny (tato hypotéza o JAMM ale padla v roce 2012, viz dále).

2002, 2007 – Caltech Pasadena

ray-deshaiesVýzkumu JAMM doménových proteinů se na nejpokročilejší úrovni věnovala laboratoř Raye Deshaiese na Caltechu v Pasadeně (Verma et al. Science 2002 a Cope et al. Science 2002). V létě 2007 jsem oslovil Doua a Deshaiese a začal s nimi spolupráci. Lidé od Raye Deshaiese měli ukázat, zda CuEt, ZnEt a NiEt, které jsem mu poslal hned v létě 2007, inhibují JAMM doménové proteiny. V jeho laboratoři ovšem v té době teprve vytvářeli rutinní metody takového měření.

2008 – Journal of Medicinal Chemistry

Spolupráce s Pingem Douem měla ukázat, zda komplexy CuEt, ZnEt a NiEt, které jsem mu poslal, inhibují proteazom. To bylo poměrně snadné a výsledkem byl článek: Cvek B et al. Journal of Medicinal Chemistry 2008. V tomto článku byla vypracována moje hypotéza, jakým chemismem CuEt (a ZnEt) inhibuje proteiny, které obsahují tzv. JAMM doménu. V lednu 2009 jsme měli z laboratoře Raye Deshaiese první pozitivní výsledky.

2009-10 – Liga proti rakovině, 1. LF UK Praha

zdenek-dienstbier Na jaře 2009 jsem oslovil Ligu proti rakovině, zda by nechtěla financovat klinické testy antabusu u lidí s onkologickými onemocněními. Zdeněk DienstbierLigy mi odepsal, že budou ochotni financovat testy na myších u Pavly Poučkové1. LF UK v Praze.pavla-pouckova Výsledkem byl na jaře 2010 experiment, který ukazuje přesvědčivě protinádorovou aktivitu disulfiramu, potencovanou přidáváním mědi do potravy myší. Pokud vím, byl to tehdy vůbec první takový experiment na světě, bohužel jsme ho publikovali až 2017 v konečné verzi v Nature, takže nás v tomto předběhli jiní.

2009 – laboratoř(e) Jiřího Bártka Olomouc (Kodaň, Stockolm)

jiri-bartekV létě 2009 začala spolupráce mezi mnou a laboratoří Jiřího Bártka v Olomouci, kterou vede Martin Mistrík.martin-mistrik Cílem bylo ukázat na buněčné úrovni, že CuEt inhibuje JAMM doménové proteiny. Podařilo se demonstrovat např. to, jak CuEt akumuluje ubikvitinové proteiny v buňkách nebo spouští deubikvitinaci histonů. Oba jevy jsou typické pro inhibici degradace proteinů. Klíčové bylo čekání na výsledky od Raye Deshaiese, které stále nebyly, neboť jeho lidé pokračovali ve vyvíjení lepších a lepších způsobů určování inhibice JAMM doménových proteinů.

2010 – UP Olomouc / Univerzitní klinika St. Gallen

zdenek-skrottBěhem roku 2010 začal na tématu disulfiram/CuEt vs. nádorová onemocnění pracovat jako student bakalářského studia molekulární biologie Zdeněk Škrott, který zpracovával svou bakalářskou práci (pod mým vedením).christoph-driessen Někdy v té době začala také spolupráce (společný dopis můj a Jiřího Bártka) s Christophem Driessenem z Univerzitní kliniky v St. Gallenu, kterému jsme poslali CuEt pro experimenty na buňkách pacientů s mnohočetným myelomem.

2009 – GlobalCures / 2011-14 – OPVK / 2012 – Nonprofit drugs

zdenek-dvorakV září 2011 (do září 2014) začal běžet OPVK projekt CZ.1.07/2.3.00/20.0062 s názvem Levný lék antabus jako protinádorové léčivo pod vedením Zdeňka Dvořáka. Tento projekt byl postaven na mých kontaktech v USA a měl dvě základní větve spolupráci: jednak s Pingem Douem na preklinickém výzkumu protinádorové aktivity disulfiramu, jednak s Vikasem Sukhatmem,vikas-sukhatme profesorem medicíny na Harvardově univerzitě a zakladatelem organizace GlobalCures, na možnostech klinického testování disulfiramu (se Sukhatmem jsem navázal spojení na základě jeho článku v Science, Boguski et al. Science 2009, na podzim 2009). Výsledkem spolupráce se Sukhatmem byl můj článek: Cvek B. Drug Discovery Today 2012,npd-logo kde jsem formuloval myšlenku tzv. neziskových léků (nonprofit drugs).

2012 – Karmanos Cancer Institute Detroit / Caltech Pasadena

V létě 2012 byl Zdeněk Škrott na tříměsíční stáži u Pinga Doua v Detroitu, kde jiným způsobem ukázal, že CuEt (o ZnEt jsme v té době z různých důvodů ztratili zájem) opravdu v buňkách způsobuje akumulaci ubikvitinovaných proteinů, což je jev typický pro inhibici degradace proteinů. Na druhé straně po mé návštěvě na Caltechu také v létě 2012 se ukázalo – poté co jsem do Pasadeny poslal nové vzorky CuEt – definitivně, že CuEt JAMM doménové proteiny neinhibuje. Tím padla na konci léta 2012 moje hypotéza o JAMM doménových proteinech a chemismu interakce CuEt s nimi.

2012 – UP Olomouc / 2013 – Caltech Pasadena / Danish Cancer Society Research Center Kodaň

V té době jsme se trápili otázkou, zda CuEt má vůbec nějaký specifický cíl v buňkách. Zlom přinesl experiment Zdeňka Škrotta, který před Vánocemi 2012 demonstroval, že CuEt inhibuje IkappaB. To byl velmi specifický efekt, který připomínal inhibitory proteazomu. Na jaře 2013 o tomto efektu proběhla komunikace s Rayem Deshaiesem a Zdeněk Škrott jel v létě na měsíční stáž do Deshaiesovy laboratoře. Výsledkem byl experiment, který znovu a jiným způsobem prokazoval silnou inhibici degradace proteinů v buňkách způsobenou CuEt.

V roce 2013 Jiří Bártek do projektu zapojil team epidemiologů z Dánska (kde na Danish Cancer Society Research Center v Kodani vede jednu ze svých skupin), kteří měli ukázat, zda se prognóza lidí, kteří berou antabus a zároveň mají rakovinu, nějak mění k lepšímu, a na konci roku jsme měli první výsledky. Na těch pak epidemiologové pracovali až do poslední verze našeho článku. Z těchto výsledků se nakonec stal výchozí bod narativu našeho článku, výchozí otázka: Lze, na základě laboratorních experimentů, říci, že skutečně jde o účinek antabusu proti rakovině? Lze najít vysvětlení tohoto efektu na molekulární úrovni?

jiri-bartek-group-ki.se

Švédská skupina Jiřího Bártka na ki.se* (2017, abecedně): Jiří Bártek, Professor, Jiřina Bártková, Senior researcher, Andrea Björkman, Postdoc, Jaime Andrés Espinoza Ruiz, Postdoc, Johana Fernandez Martinez, Laboratory technician, Dimitris Kanellis, Postdoc, Bennie Lemmens, Postdoc, Mikael Lindström, Senior researcher, Kaveh Moazemi, PhD student, Per Moberg, Research coordinator, Ann-Sofie Nilsson, Biomedical scientist, Kenneth Schou, Visiting researcher, Asimina Zisi, R&D trainee (*Science for Life Laboratory, Division of Genome Biology, Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Karolinska Institute ve Stockholmu)

2013, 2014 – UP Olomouc / laboratoř Jiřího Bártka Olomouc

Na začátku roku 2013 Zdeněk Škrott na jednom z Journal Clubů, pořádaných mou skupinou, přišel s hypotézou, že CuEt inhibuje p97, neboť inhibice p97 vyvolává stejné efekty, které jsme již pozorovali. Na podzim 2013 Zdeněk Škrott odešel (celá moje skupina se rozpadla a nakonec jsem musel odejít také já) pracovat do laboratoře Jiřího Bártka pod vedením Martina Mistríka. Od 1.9.14 zde působí jako doktorand (v červnu 2014 obhájil magisterskou práci pod mým vedením).

Od podzimu 2013 do poslední verze manuskriptu se výzkum děje především v tandemu Škrott-Mistrík v laboratoři Jiřího Bártka a jejich spolupracovníků na Ústavu molekulární a translační medicíny v Olomouci. Bylo dosaženo naprosto zlomových výsledků. Jedině díky těmto výsledkům jsme se mohli dostat do Nature. Shrnu dva nejdůležitější:

  • během roku 2014 se podařilo vyvinout metodu, jak dokázat i stanovit CuEt v tkáních. Tak bylo prokázáno, že CuEt vskutku existuje v myších, které berou disulfiram (do té doby jsme stavěli na článku Suzuki et al. Biochimica et Biophysica Acta 1997), ba dokonce, že se CuEt hromadí v tumorech
  • koncem roku 2014 bylo zřejmé, že CuEt inhibuje p97 zvláštním, nepřímým způsobem a způsobuje tak v buňkách jeho fixaci.

2015-17 – Nature

Z několika možných cílů byl pak určen protein Npl4 jako ten skutečný cíl. První verze manuskriptu byla poslána do Nature 1.10.15, pak se pracovalo na několika revizích a doplněních (nové studie na myších apod.), článek Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4 byl přijat 8.11.17.

Model of DSF anti-cancer activity in patients
Fig. 4f

Skrott_et_al-2017-Nature_p5-fig4f_cropped

DSF = disulfiram (tetraethylthiuram disulfide)
DTC = diethyldithiocarbamate
CuET = DTC–copper complex (bis (diethyldithiocarbamate)–copper)

Drtivá většina práce, která umožnila tak vysokou vědeckou úroveň našeho článku v Nature, byla udělána v letech 2014-17 v laboratoři Jiřího Bártka a jeho spolupracovníků na Ústavu molekulární a translační medicíny v Olomouci.

Advertisements

Of disulfiram, the publication of our international team’s work in Nature and nonprofit drugs

» CZECH / ČESKY

Boris Cvek, 23.12.17
based upon Boris Cvek’s interview (in Czech) Významný objev v léčbě rakoviny otevírá nové cesty (A significant discovery in cancer treatment opens new ways) in Hlídací pes (Watchdog) 23.12.17 – slightly edited by –vjr-

Disulfiram (antabuse) and state of today’s research

bcupolDuring the last years we confirmed that disulfiram, also known as antabuse, is effective against cancer at cell level and in animals.

Over the past forty years, dozens of articles have been published on this subject. The problem was that most of them explained the effectiveness of disulfiram in not a clear way. In our article Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4 in the Nature journal, we bring a perhaps definitive explanation. We have shown how disulfiram kills cancer at the level of cells and in animals that have tumors.

jiri-bartekMost of the work was done by Jiří Bártek‘s team of his Olomouc laboratory. Also noteworthy is a study, part of our article, by colleagues from Denmark who have shown that among alcoholics with cancer, those who took disulfiram were healthier.

We also confirmed my old hypothesis that one particular compound produced in the body from disulfiram and copper is responsible for its antitumor activity. Previously, I called it CuET. It is highly remarkable that it accumulates in tumors. This is the dream of all oncologists – to get the cure into the tumor and, on the contrary, not to have it in healthy tissues. Hopefully, this will also be confirmed in humans.

In the cells, this substance causes the degradation of proteins to stop. It prevents the removal of waste, more precisely unnecessary proteins, from the tumor cells. They accumulate inside the cell, which then dies. And it prevents it in a unique way, not described previously. This is probably the greatest scientific contribution of our work.

Model of DSF anti-cancer activity in patients
Fig. 4f

Skrott_et_al-2017-Nature_p5-fig4f_cropped

DSF = disulfiram (tetraethylthiuram disulfide)
DTC = diethyldithiocarbamate
CuET = DTC–copper complex (bis (diethyldithiocarbamate)–copper)

The portability of preclinical research on humans

The main problem of all similar preclinical research, i.e. those performed on cells or animals, is their portability to humans. Even if the preclinical results may give hope, it does not necessarily mean that the substance will work in humans. There may be a vast gap between preclinical and clinical research.

Based on our article in Nature, we can not argue that disulfiram will treat cancer in humans. We can only say that clinical trials of disulfiram in oncology patients are needed. And now we give very strong arguments why to begin with them.

Clinical tests
Editor’s note: Phase II clinical trials already started in Olomouc – Phase II Trial of Disulfiram With Copper in Metastatic Breast Cancer (DISC)

If there was a pharmaceutical company that has patented and owns disulfiram, it would begin clinical trials on a wide range of cancerous diseases based on our findings. But disulfiram has no company to care. It has a long history, it can not be patented and therefore not commercially exploited.

If someone would invest money in the clinical trials, and it would turned out that disulfiram actually cures people, someone could start producing it cheaply and selling it cheaply as well. What we need is public money for clinical tests of disulfiram. And this is, in my opinion, the most important message of our research.

Nonprofit drugsnpd-logo

In the public interest, we need public and/or charitable money. We need disulfiram to get into clinical trials in a nonprofit way. The nonprofit drug development model is, in societies with healthcare based on profit, something totally new. And it well may have the potential to change such healthcare systems globally.

At present, it may seem to be no way to finance clinical trials on large-scale population groups for nonprofit medicines. If there was a way to pay for the trials in a non-commercial way, we could get effective medications that are also very cheap. And in this we see a need for a change in those global healthcare systems, that are dominated by commercial interests.

On this, I wrote in Nonprofit drugs as the salvation for world’s health care systems, published in Drug Discovery Today in 2012, after passing a rigorous review process. In it I also point out that one of the highest incidences of breast cancer occurs in very poor countries, like in Africa, that do not have access to standard oncology treatment.

The argument is very simple. If governments and charities would finance clinical trials of nonprofit drugs, and if these tests were successful, they would help patients all around the world – first of all hundreds of thousands, if not millions, of people in the developing world.

Example of visceral leishmaniasis aka black fever

There is a good example, a drug that was developed in a non-profit way. For curing a disease called visceral leishmaniasis (black fever), a fatal parasitic disease that occurs only in poor regions of India, Bangladesh or Africa.

When researchers found out that this disease could be treated with an “old”, “forgotten” antibiotics paromomycin, Bill and Melinda Gates, together with the World Health Organization and other organizations, agreed to pay for clinical trials. And this medicine works. It helps to cure people, while keeping the price of threating them at a very low level. Curing people of a fatal disease for four euros within three weeks.

There may be a similar opportunity in disulfiram.

O disulfiramu, publikaci výsledků práce mezinárodního teamu v Nature a neziskových lécích

» ANGLICKY / ENGLISH

Boris Cvek, 23.12.17
Citáty rozhovoru Borise Cveka Významný objev v léčbě rakoviny otevírá nové cesty s Ondřejem Krupčíkem, Hlídací pes 23.12.17 – lehce upravil a doplnil –vjr–

Disulfiram (antabus) a dnešní stav výzkumu

bcupolNaší prací posledních let jsme potvrdili, že disulfiram, také známý pod komerčním názvem antabus, je na úrovni buněk a u zvířat účinný proti rakovině.

V minulých přibližně čtyřiceti letech vyšly na toto téma desítky článků. Problém byl, že většina z nich vysvětlovala účinnost disulfiramu jiným, ne zcela přesným, způsobem. V našem článku Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4 v časopise Nature přinášíme snad definitivní vysvětlení. Podařilo se nám ukázat, jakým způsobem disulfiram zabíjí rakovinu na úrovni buněk a zvířat, která mají nádory.

jiri-bartekVětšinu práce na článku udělal team olomoucké laboratoře Jiřího Bártka. Významná je také studie, součást našeho článku, kolegů z Dánska, kterým se podařilo ukázat, že mezi alkoholiky s rakovinou byli zdravější ti, kteří brali disulfiram.

Také jsme potvrdili mou starou hypotézu, že za protinádorovou aktivitu této látky je zodpovědná jedna konkrétní sloučenina, která vzniká v těle z disulfiramu a mědi. Dříve jsem ji označil CuET. Pozoruhodné je, že se hromadí v nádorech. To je sen snad všech onkologů. Tedy dostat lék do nádoru, a naopak ho nemít ve zdravých tkáních. Doufejme, že se to potvrdí také u lidí.

V buňkách tato látka způsobuje zastavení degradace bílkovin. Brání tomu, aby z nádorových buněk byl odstraňován odpad, přesněji nepotřebné bílkoviny. Ty se hromadí uvnitř a buňka umírá. A brání tomu unikátním způsobem, dosud nepopsaným. V tom je zřejmě největší vědecký přínos našeho článku.

Model of DSF anti-cancer activity in patients
Fig. 4f

Skrott_et_al-2017-Nature_p5-fig4f_cropped

DSF = disulfiram (tetraethylthiuram disulfide)
DTC = diethyldithiocarbamate
CuET = DTC–copper complex (bis (diethyldithiocarbamate)–copper)

Přenositelnost preklinických výzkumů na člověka

Hlavním problémem všech podobných preklinických výzkumů, tedy těch prováděných na buňkách nebo zvířatech, je jejich přenositelnost na člověka. Byť by výsledky byly sebenadějnější, vůbec to nemusí znamenat, že látka bude podobně fungovat také u lidí. Mezi preklinickým a klinickým výzkumem může být propastný rozdíl.

Na základě našeho článku v Nature v žádném případě nelze říci, že disulfiram bude léčit rakovinu u lidí. Lze pouze říci, že je zapotřebí udělat klinické testy disulfiramu u onkologických pacientů. Nyní máme velice pádné argumenty, proč s tím začít.

Klinické testy
Poznámka redakce: Klinické testy fáze II začaly v Olomouci – (anglicky) Phase II Trial of Disulfiram With Copper in Metastatic Breast Cancer (DISC)

Kdyby existovala farmaceutická firma, která má disulfiram patentovaný a vlastní ho, začala by na základě našich dat provádět klinické testy u celé škály nádorových onemocnění. Jenže disulfiram nemá žádnou firmu, která by si ho vzala pod křídlo. Má dlouhou historii, nelze ho patentovat, a tedy komerčně využít.

Kdyby do něho kdokoli investoval peníze a zároveň se ukázalo, že skutečně léčí lidi, někdo jiný by jej mohl začít vyrábět a levně prodávat. Na klinické testy disulfiramu potřebujeme veřejné peníze. A to je podle mého názoru nejdůležitější sdělení našeho výzkumu.

Neziskové léky (nonprofit drugs)npd-logo

Ve veřejném zájmu potřebujeme veřejné a/nebo charitativní peníze. Potřebujeme disulfiram dostat do klinických testů neziskovým způsobem. Model vyvíjení neziskových léků je, ve společnostech založených na ziskových přístupech ke zdravotnictví, naprosto nový a podle všeho má potenciál globálně změnit takové zdravotnické systémy.

V současnosti se může zdát, že neexistuje způsob, jak u neziskových léků financovat klinické testy na velkých souborech lidí. Kdyby byla obvyklá možnost zaplatit je nekomerčním způsobem, mohli bychom získat účinné léky, které jsou zároveň velice levné. A v tom je nutná změna globálních zdravotnických systémů, v kterých převládají komerční zájmy.

To prosím není snění. Jsou to myšlenky z článku (v angličtině) Nonprofit drugs as the salvation for world’s health care systems (Neziskové léky jako spása pro světové zdravotnické systémy), v roce 2012 publikovaném v časopise Drug Discovery Today, poté co prošel náročným recenzním řízením. Ukazuji v něm také to, že jeden z nejvyšších výskytů rakoviny prsu mají velice chudé země, mj. v Africe, které nemají přístup ke standardní onkologické léčbě.

Můj argument je velmi jednoduchý. Pokud by vlády a charity pomohly financovat klinické testy těchto neziskových léků a pokud by tyto testy byly úspěšné, pomohly by nejen pacientům doma, ale zejména i statisícům, ba milionům, lidí v rozvojovém světě.

Příklad viscerální leishmaniózy neboli černé horečky

Víme o jednom léku, který byl vyvinutý takto neziskově. Jde o nemoc, která se jmenuje viscerální leishmanióza (visceral leishmaniasis) neboli černá horečka. Je to smrtelné parazitické onemocnění, které se vyskytuje pouze v chudých oblastech Indie, Bangladéše nebo Afriky.

Ve chvíli, kdy se na základě výzkumů zjistilo, že by tuto nemoc mohlo léčit “staré”, “zapomenuté” antibiotikum paromomycin, Bill a Melinda Gatesovi společně se Světovou zdravotnickou organizací a dalšími organizacemi souhlasili, že zaplatí klinické testy. A ten lék funguje. Zásadním způsobem se podařilo pomoci lidem, a přitom udržet cenu na velmi nízké úrovni. Člověk je vyléčený za čtyři eura během tří týdnů.

V disulfiramu se možná skrývá podobná příležitost.

Alcohol-abuse drug Antabuse (disulfiram) kills cancer cells

What the report “Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4” Nature 552, 6/14 Dec ’17 (1) is all about

“Alcohol-abuse drug Antabuse kills cancer cells”, writes one of the scientists of an international team(1) in a media release of his university (Alcohol-abuse drug Antabuse kills cancer cellsKarolinska Institutet, 7/12 Dec ’17) about their just published report Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4Nature, 6/14 Dec ’17(1) and continues that the scientist found out, “that the alcohol-abuse drug Antabuse is effective against cancer [and] identifies a potential mechanism of action for the anti-tumour effect.”

The report is about three issues:

  • The, highly interesting, progress in lab work on disufiram, which “fills an important knowledge gap regarding the anti-cancer mechanism of disulfiram and paves the way for future clinical trials,” as “[in] laboratory experiments, the team found that in mice and in the human body, disulfiram becomes metabolised into a molecule that causes a naturally occurring protein NPL4 to clump together with its partner, the body’s p97 enzyme. This process ‘freezes’ and thereby functionally disables the otherwise very mobile and tumour growth-supporting NPL4-p97 duo, resulting in cancer cell death…” (Jiří Bártek in the Karolinska media release)
    NOTE: the first clinical trial just began in Olomouc(2)
     
  • Yet another analyses/report of the records/cases, this time “of cancer patients across Denmark” (over 3000 patients taking Antabuse of over 240,000 cases diagnosed between 2000 and 2013 in Denmark’s cancer registry). This, I think, may/should be “put into perspective” a bit more thoroughly and together with other cases(3), at least as long as the clinical tests are on the way.
     
  • The Nonprofit drugs issues, briefly mentioned by the authors. This theme, as a larger multidisciplinary project, is currently in preparation(4).
Notes, quotes, further reading

(1)

The countries and institutions of the international team…

  • Czech Rep – Palacky University, Olomouc; Charles University, Prague; Psychiatric Hospital, Sternberk
  • Denmark – Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen
  • Sweden – Karolinska Institute, Stockholm
  • Switzerland – Kantonsspital St Gallen
  • USA – Caltech, Pasadena, California; Wayne State University, Detroit, Michigan; Amgen, Thousand Oaks, California
  • China – Guangzhou Medical University, Guangzhou

…and their report:

Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4

Zdeněk Škrott+, Martin Mistrík+, Klaus Kaae Andersen, Søren Friis, Dušana Majera, Ján Gurský, Tomáš Oždian, Jiřina Bártková, Zsófia Turi, Pavel Moudrý, Marianne Kraus, Martina Michalová, Jana Václavková, Petr Džubák, Ivo Vrobel, Pavla Poučková, Jindřich Sedláček, Andrea Miklovičová, Anne Kutt, Jing Li, Jana Mattová, Christoph Driessen, Q. Ping Dou, Jørgen Olsen, Marián Hajdúch, Boris Cvek*, Raymond J. Deshaies*, Jiří Bártek* (+contributed equally, *corresponding authors)
Nature 552, 194–199 (14 Dec 2017), doi:10.1038/nature25016, published online: 06 Dec 2017

Contributions – Zdeněk Škrott, Martin Mistrík, Boris Cvek, Raymond J. Deshaies and Jiří Bártek conceived the study. Zdeněk Škrott and Martin Mistrík performed most biochemical and microscopy experiments and wrote the manuscript. Dušana Majera established the expression cell lines and performed most cytotoxicity tests. Tomáš Oždian, Petr Džubák and Ivo Vrobel performed the HPLC experiments. Klaus Kaae Andersen, Søren Friis and Jørgen Olsen performed the epidemiological analyses. Jiří Bártek performed the immunohistochemical analyses. Jana Václavková and Petr Džubák performed DARTS experiments. Pavel Moudrý performed cell death analyses. Zsófia Turi performed cytotoxicity tests and heat-shock response analyses. Anne Kutt performed cytotoxicity tests. Andrea Miklovičová designed and performed phlebotomies of patients treated with Antabuse. Martina Michalová performed the ITC. Ján Gurský performed FACS analyses, cell death assays and cell sorting. Jindřich Sedláček performed 20S proteasome assays. Jing Li performed 26S proteasome assays. Marianne Kraus and Christoph Driessen performed the cytotoxicity experiments on myeloid- and patient-derived cell lines. Pavla Poučková, Jana Mattová and Marián Hajdúch performed mouse experiments. Jiří Bártek, Boris Cvek, Q. Ping Dou and Raymond J. Deshaies helped to design the experiments, interpreted the data and wrote/edited the manuscript. All authors approved the manuscript.

Acknowledgements, thanks – J. Škvor, M. Zadinová, J. Večerka and D. Doležal for help with animal experiments, Jana Vrbková for statistical analysis, David Friedecký and Tomáš Adam for help with HPLC, Iva Protivánková and M. Grønvig Nielsen for technical assistance.

The authors sum up their findings in the report’s last section:

Model of DSF anti-cancer activity in patients
Fig. 4f

Skrott_et_al-2017-Nature_p5-fig4f_cropped

DSF = disulfiram (tetraethylthiuram disulfide)
DTC = diethyldithiocarbamate
CuET = DTC–copper complex (bis (diethyldithiocarbamate)–copper)

Discussion
Our results help to explain the anti-cancer activity of the alcohol-abuse drug disulfiram.
We propose a model for DSF cytotoxic activity, featuring rapid conversion of DSF into CuET, which accumulates in tumours. After entering cells, CuET binds NPL4 and induces its aggregation, consequently disabling the vital p97–NPL4–UFD1 pathway and inducing a complex cellular phenotype leading to cell death (Fig. 4f). Supporting CuET as the active metabolite is the correlation of CuET concentrations (active in the nanomolar range) with the biological effects and functional impact on the targeted pathway(s) in vivo.
In addition, CuET is the only known metabolite of DSF containing copper ions, a metal that enhances the anti-tumour effects of DSF; it is unlikely that another DSF metabolite could represent the major anti-cancer agent as levels of non-CuET metabolites should be lowered by copper addition.
We also present a method for CuET detection in tissues and plasma, as well as data suggesting that preferential accumulation of CuET in tumours may contribute to cancer cell toxicity, consistent with the high therapeutic tolerability of DSF3, as documented even after years of daily administration at doses comparable to those we used in our mouse experiments.
Considering the numerous studies on DSF and diverse opinions about the potential target of its anti-cancer effects44, identification of NPL4, a key component of the p97–NPL4–UFD1 segregase complex, as the molecular target of CuET is surprising. The CuET–NPL4 interaction leads to rapid formation of protein aggregates and immobilization of this otherwise very mobile multifunctional protein complex, resulting in a severe phenotype, induction of HSR and eventually cell death. While additional potential targets of CuET cannot be excluded, the malfunction of the p97 pathway due to the NPL4–p97 aggregate formation explains the major cell phenotypes and the consequent cell death.
Our work also reconciles the controversial studies6,12, suggesting that the proteasome is the DSF target, by demonstrating that neither 20S nor 26S proteasome, but the processing of ubiquitylated proteins by the NPL4-dependent segregase, is targeted by CuET.
Our results support the notion that the p97–NPL4 pathway is a promising therapeutic target in oncology45,46. Indeed, reports on p97 overabundance correlating with progression and metastasis of carcinomas of the breast, colon and prostate47–49 are consistent with our present nationwide epidemiological analysis, which revealed an association between continued use of DSF and favourable prognosis, an intriguing finding that should be investigated further, particularly given the currently limited therapeutic options for patients with metastatic cancer.
From a broader perspective, our study illustrates the potential of multifaceted approaches to drug repurposing, providing novel mechanistic insights, identification of new cancer-relevant targets and encouragement for further clinical trials, here with DSF, an old, safe and public domain drug4 that might help to save lives of patients with cancer worldwide.


3. Iljin, K. et al. High-throughput cell-based screening of 4910 known drugs and drug-like small molecules identfies disulfiram as an inhibitor of prostate cancer cell growth. Clin. Cancer Res. 15, 6070–6078 (2009).
4. Cvek, B. Nonprofit drugs as the salvation of the world’s healthcare systems: the case of Antabuse (disulfiram). Drug Discov. Today 17, 409–412 (2012).

6. Chen, D., Cui, Q. C., Yang, H. & Dou, Q. P. Disulfiram, a clinically used anti-alcoholism drug and copper-binding agent, induces apoptotic cell death in breast cancer cultures and xenografts via inhibition of the proteasome activity. Cancer Res. 66, 10425–10433 (2006).

12. Lövborg, H. et al. Inhibition of proteasome activity, nuclear factor-κB translocation and cell survival by the antialcoholism drug disulfiram. Int. J. Cancer 118, 1577–1580 (2006).

44. Cvek, B. Targeting malignancies with disulfiram (Antabuse): multidrug resistance, angiogenesis, and proteasome. Curr. Cancer Drug Targets 11, 332–337 (2011).
45. Deshaies, R. J. Proteotoxic crisis, the ubiquitin–proteasome system, and cancer therapy. BMC Biol. 12, 94 (2014).
46. Anderson, D. J. et al. Targeting the AAA ATPase p97 as an approach to treat cancer through disruption of protein homeostasis. Cancer Cell 28, 653–665 (2015).
47. Cui, Y. et al. High expression of valosin-containing protein predicts poor prognosis in patients with breast carcinoma. Tumour Biol. 36, 9919–9927 (2015).
48. Yamamoto, S. et al. Expression of valosin-containing protein in colorectal carcinomas as a predictor for disease recurrence and prognosis. Clin. Cancer Res. 10, 651–657 (2004).
49. Tsujimoto, Y. et al. Elevated expression of valosin-containing protein (p97) is associated with poor prognosis of prostate cancer. Clin. Cancer Res. 10, 3007–3012 (2004).


(2)

clinical tests in Olomouc:


(3)

some previous, further cases, reports in:


(4)

on Nonprofit drugs see also:

An old drug for alcoholism finds new life as cancer treatment, –Jocelyn Kaiser

By Jocelyn Kaiser | Science, Dec. 6, 2017, 1:00 PM » THIS ARTICLE IN Science
slightly edited by –vjr–

breast cancer
Breast cancer cells are a target for an alcohol abuse drug.Nature’s Geometry/Science Source

On Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4, Nature 552, 6/14 Dec ’17

“This paper solves a puzzle that has persisted in cancer research for decades,” says cancer biologist Michele Pagano of New York University School of Medicine in New York City, who was not involved in the study.


By age 38, the patient’s breast cancer had spread to her bones, a typically fatal turn of events. She became an alcoholic, and her doctors stopped all cancer treatment, instead giving her a drug to discourage her drinking. She died 10 years later, after an inebriated fall from a window. But an autopsy revealed something unexpected: Her bone tumors had melted away, leaving only a few cancer cells in her marrow.

That 1971 case report,(1) along with numerous lab studies,(2) have suggested that the 6-decade-old drug disulfiram (commercially known as Antabuse), which makes people feel sick from drinking small amounts of alcohol, might also be a cancer fighter. Now, researchers have finally figured out how—by blocking a molecule that is part of a process that gets rid of cellular waste.

Starting in the 1970s, scientists found that disulfiram killed cancer cells and slowed tumor growth in animals. It increased survival in women who had breast tumors removed in a small clinical trial published in 1993,(3) But since then, disulfiram hasn’t gotten much attention for treating cancer, partly because scientists disagreed about how it worked.

In the new study, a Danish-Czech-U.S. team first firmed up the drug’s anticancer effects by combing through Denmark’s unique cancer registry—more than 240,000 cases diagnosed between 2000 and 2013, along with data on the medications each patient took. Of the more than 3000 patients taking Antabuse, the cancer death rate was 34% lower for the 1177 who stayed on the drug compared with those who stopped taking it, the researchers report today in Nature. The drug was an equal opportunity anticancer weapon; its benefits held for prostate, breast, and colon cancer, as well as cancer overall.

The researchers also confirmed that disulfiram slows the growth of breast cancer tumors in mice, particularly if combined with a copper supplement, which was already known to enhance its effects. They then showed that when the mice broke down disulfiram, its main metabolite, ditiocarb, forms a complex with copper that blocks the machinery that cells use to dispose of misfolded and unneeded proteins. “Everything is frozen,” says cancer biologist Jiri Bartek of the Danish Cancer Society Research Center in Copenhagen (and the Karolinska Institute in Stockholm), a co-leader of the study. Partly because of the resulting protein buildup, the cancer cells become stressed and die.

Although some approved cancer drugs and others in development interfere with the same protein cleanup process, known as the ubiquitin-proteasome system, disulfiram targets only a specific molecular complex within this machinery. That could explain why it is so effective, Pagano says. Bartek’s team also solved another puzzle—why normal cells aren’t harmed by disulfiram, even when patients take it for years. For not yet clear reasons, the copper metabolite is 10 times more abundant in tumor tissue compared with other tissues, the group found.

Despite the compelling 1971 anecdote, disulfiram “probably is not a cure” for most cancer patients, cautions cancer biologist Thomas Helleday of the Karolinska Institute in Stockholm. However, the drug could help extend the lives of patients with metastatic cancer—it’s already shown evidence of doing so when combined with chemotherapy in a small lung cancer trial.(4) Bartek and collaborators are now launching trials to test a disulfiram-copper combo as a treatment for metastatic breast (6) and colon cancers and for glioblastoma,(7) a type of brain cancer.

Finding a new use for an approved drug is appealing because the compound has already passed safety testing. However, “big pharma probably won’t be interested” in developing disulfiram for cancer because there’s no patent protection on the drug, Bartek says. Still, if the pending clinical trials provide convincing evidence, Halleday points out, oncologists could go ahead and prescribe it anyway as an inexpensive treatment.


(1)

Spontaneous regression of breast cancer, Prog Clin Biol Res 1977, Lewison EF and (5) on this blog

(2)

next to the Nature paper discussed here see also (5) on this blog

(3)

Sodium dithiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study, Biotherapy 1993 6(1) 9-12 and (5) on this blog

(4)

A phase IIb trial assessing the addition of disulfiram to chemotherapy for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer, Oncologist 2015 Apr 20(4) 366-7 Epub 2015 Mar 16 and (5) on this blog

(5)

Disulfiram (Antabuse) against Cancer on this blog

(6)

phase II clinical trial, with the aim “to establish clinical evidence for introducing disulfiram and cooper as an active therapy for metastatic breast cancer upon failure of conventional systemic and/or locoregional therapies”, are beginning (early 2017) in Olomouc – Phase II Trial of Disulfiram With Copper in Metastatic Breast Cancer (DISC), NCT03323346
(a) NOTE: yet disulfiram should (also) be tested before failure of conventional therapies

(7)

the aim of this clinical trial is “to investigate disulfiram and copper-supplement as add-on treatment in glioblastoma patients with recurrence receiving alkylating chemotherapy, a multicenter RCT including patients in Norway and Sweden, as a proof-of concept study”, in Göteborg (Gothenburg), Trondheim, Skåne (Scania), Stockholm, Linköping, Jönköping, Uppsala and the Örebro County – Disulfiram in Recurrent Glioblastoma, NCT02678975

… more disulfiram tests / studies on clinicaltrials.gov


Science, posted in: Biology, Health, Cancer topic
doi:10.1126/science.aar6850

KaiserJocelyn Kaiser
Jocelyn is a staff writer for Science magazine.
Email Jocelyne

 

 

Disulfiram (Antabuse) against Cancer, –Boris Cvek

Research, case reports, clinical trials

» DEUTSCHAntabuse (disulfiram) against Cancer
a presentation by
 Boris Cvek, Ph.D.
University of Olomouc, Social Health Institute OUSHI
(formerly at the Department of Cell Biology and Genetics)

Research in cells and animals

Many scientific publications have demonstrated that Antabuse (disulfiram), especially when combined with copper (cf. The Active Compound further below), kill cancer cells and is able to suppress tumors in mice.

The figure below, from our research now being prepared for publication (NOTE, Dec’17 – in between published: Nature, Dec 6/14 2017, doi:10.1038/nature25016, see Alcohol-abuse drug Antabuse (disulfiram) kills cancer cells), shows mice with a metastasis of human breast cancer, most effectively suppressed by the active compound.

antabuse-boris-cvek-01
gluCu = food supplement containing copper | Mock = control group

Case report by Dr. Lewison (Prog. Clin. Biol. Res. 12, 47-53, 1977)

Spontaneous regression of breast cancer, Prog Clin Biol Res 1977, Lewison EF

In 1977, Dr. Lewison from Johns Hopkins University in the USA published a case report of a patient with metastasizing breast cancer who became an alcoholic. Between 1961-1971 she used Antabuse (Disulfiram) and became cancer-free. She died in 1971 – not because of cancer, but by falling from a window while heavily drunk.

“However, in 1961 she became a severe alcoholic and it was necessary to discontinue all hormone therapy and Antabuse was started [for treatment of alcoholism]. Over the next 10 years, from 1961 to 1971, complete resolution of all bone lesions in the spine, skull, pelvis and ribs gradually occurred and the patient remained clinically free of cancer with no further hormone therapy, chemotherapy, or radiation therapy. Frequent psychiatric care was required and she remained on and off Antabuse therapy for her continued drinking problem. She died in 1971 when she accidentally fell from a third floor window. The coroner’s report showed a high blood alcohol level and residual nests of metastatic carcinoma in the bone marrow.”

Ditiocarb clinical trial (Biotherapy 6, 9-13, 1993)

Sodium dithiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study, Biotherapy 1993 6(1) 9-12

In 1993, French scientists published a phase II clinical trial of a drug called Ditiocarb. This compound is produced after ingestion of Antabuse. They used very low doses – 700 mg weekly, in comparison to a standard Antabuse dosage of 250-500 mg daily.

Sixty-four women with non-metastatic high risk breast cancer after surgery were divided into two equal groups. The first group were placed on standard chemo + placebo, while the second were on the same chemo + Ditiocarb. The drugs were taken for 9 months. After 5 years, 55% of patients were alive in the first group compared to 81% of patients in the second group.

It is to be expected that with higher doses, and after longer treatment, the effect might be much stronger. Our hypothesis is that the active compound (which occurs in the body after Ditiocarb reaction with copper, cf. The Active Compound below) was able to destroy micro metastases in some patients – even at such low doses and after only 9 months.

Case report from Utah (Mol. Cancer Ther. 3, 1049-1060, 2004)

In 2004, scientists from Utah published a case report of a patient with melanoma metastasis in the liver, which – by using a combination of disulfiram and zinc – shrank after a few months and disappeared after three and a half years.

antabuse-boris-cvek-02

Today, the fact that the active compound is a copper combination is already known (in fact, the zinc compound does not exist in human body and disulfiram prefers copper that is naturally occurring in the body).

Disulfiram clinical trial (Oncologist 20, 366-367, 2015)

A phase IIb trial assessing the addition of disulfiram to chemotherapy for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer, Oncologist 2015 Apr 20(4) 366-7 Epub 2015 Mar 16

In 2015, the Oncologist journal published results of a clinical trial from Israel, where 40 patients with metastatic lung cancer were divided into two equal groups (of 20 each). The first group were placed on standard chemo, while the second group were on standard chemo + disulfiram (just 120 mg daily). Patients from the second group survived 3 months longer on average and, most importantly, two survived for a long time. The figure further shows that all the patients from the first group died after two years.

antabuse-boris-cvek-03

The active compound

We have various experimental evidence, now prepared for publication, showing that the active compound is a complex of Ditiocarb and copper; which occurs under normal conditions after Antabuse ingestion in the human body.

antabuse-boris-cvek-04

Phase II and phase III clinical trials

To get approval from state authorities for Antabuse to be used normally in oncology, we need to conduct further and larger clinical trials  – i.e. phase II clinical trials (hundreds of patients) and phase III in particular (thousands of patients). We need such trials to examine various cancers and to combine Antabuse with various standard chemo drugs.

Normally, clinical trials are funded by pharmaceutical companies. However, Antabuse is not patentable. The advantage is that it is affordable (hundreds of Dollars/Euros per patient per year), yet the weakness is that it is not interesting for business. Therefore, Antabuse clinical trials must be paid by charities and governments in the public interest. We want to finance such clinical trials.

If large phase III clinical trials show that Antabuse is able to cure some cancers, it would be, as an inexpensive drug, affordable even for patients in low-income countries.

First steps and further progress – including fast-track approval

In Olomouc, where we have experience with Antabuse research, there are oncologists who are willing to conduct Antabuse clinical trials. In collaboration with them, we have designed a phase II clinical trial of 100 patients with metastatic breast cancer and 100 patients with metastatic lung cancer (500 mg Antabuse + 2 mg copper daily).

In all patients, overall survival will be determined, and if their tumors shrink, do not grow, or grow further. The results will be of value for the identification of patients who are most sensitive to Antabuse therapy, and for further research as to why some patients are more sensitive than others.

We would also like to conduct further trials in patients with different cancers. In the case of positive results, we would design phase III clinical trials and talk to the FDA and EMA to win a fast-track approval of Antabuse for metastatic cancer where it is curable. Negative results would instigate phase II clinical trials of Antabuse in combination with standard chemo.

Why test Antabuse in Olomouc?

In Olomouc we have a team of oncologists led by prof. Bohuslav Melichar, head of the Oncology Unit of the Teaching Hospital, ready to conduct clinical trials of Antabuse in patients with metastatic breast/lung cancer and other cancers – as soon as sufficient funding is found.

Preliminary/rough cost estimate of the 100 + 100 trial
(subject to review / amendments)

  • Wages of physicians (2 physicians), coordinator and supervisor of clinical trial
    some € 80,000 per year – for 2 years € 160,000
  • Material (Antabuse, copper supplementation, materials used for standard health care in hospitals), other services and non-material costs (examination of patients, insurance according to law),
    some € 120,000 per year – for 2 years € 240,000

  • Overall cost of 1 phase II clinical trial of 100 + 100 patients
    some € 200,000 per year – for 2 years € 400,000

This project is the result of our long-term scientific research of Antabuse anti-cancer activity here in Olomouc. So far, there is only one team, besides us, focused on Antabuse application in oncology, (prof. Weiguang Wang in UK), but they are working on some patentable formulation of disulfiram.

Our strategy fits perfectly into the mission of Olomouc University Social Health Institute (OUSHI). It is not “only” about curing patients, but we have an ambition to contribute to changing healthcare systems globally, to make them more affordable with “nonprofit drugs”. More about this idea can be found in the article “Nonprofit drugs as the salvation for world‘s health care systems: the case of Antabuse” by B. Cvek, published in Drug Discovery Today.


CONTACTBoris Cvek, Ph.D. / Prof. Peter Tavel, Ph.D. (UP / Olomouc University (CZ)

PROPOSED/POSSIBLE PARTNERS*Prof. Ray Deshaies (California Institute of Technology, Pasadena CA (USA) / Prof. Vikas Sukhatme (Dana-Farber/Harvard Cancer Research, Boston MA (USA) / Prof. Jiří Bártek (UP, Olomouc (CZ), Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen (DK), Karolinska Institutet, Stockholm (S) / Prof. Ping Dou (Barbara Ann Karmanos Cancer Institute, Detroit MI (USA) / Prof. Christoph Driessen (Kantonsspital St. Gallen (CH), SAKK (CH) / Prof. Pavla Poučková (1st Medical Faculty Charles University, Prague (CZ)
*chronologically, as we have “found” them and with whom we currently (2015/16) work together on our Nature publication

Disulfiram (Antabus) gegen Krebs, –Boris Cvek

Forschung, Fallberichte, Klinische Versuche

» ENGLISHÜbersetzung von Antabuse (disulfiram) against Cancer
einer Präsentation von Boris Cvek, Ph.D.
Universität Olomouc, Social Health Institute OUSHI
(früher bei Institut für Zellbiologie und Genetik)

Forschung an Zellkulturen und Tieren

Viele wissenschaftliche Publikationen haben gezeigt, dass Antabus (Disulfiram), vor allem wenn mit Kupfer kombiniert (vgl. Aktive Verbindung weiter unten), Krebszellen tötet und in der Lage ist, Tumore in Mäusen zu unterdrücken.

Die Abbildung unten zeigt Mäuse mit einer Metastasierung von menschlichem Brustkrebs, die die aktive Verbindung (Disulfiram+Kupfer) am effektivsten unterdrückt – aus unserer Forschung, die wir gegenwärtig zur Publikation vorbereiten (BEMERKUNG, Dez’17 – inzwischen publiziert, auf Englisch: Nature, Dec 6/14 2017, doi:10.1038/nature25016, siehe auch: Alcohol-abuse drug Antabuse (disulfiram) kills cancer cells).

antabuse-boris-cvek-01
Tag 0 | Tag 32
Disulfiram+Kupfer | Disulfiram | Nahrungsergänzung mit Kupfer | Kontrollgruppe

Fallbericht von Dr. Lewison (Prog. Clin. Biol. Res. 12, 47-53, 1977)

Spontaneous regression of breast cancer, Prog Clin Biol Res 1977, Lewison EF

1977 veröffentlichte Dr. Lewison von der Johns Hopkins Universität in den USA einen Fallbericht über eine Patientin mit metastasierendem Mammakarzinom, die eine Alkoholikerin geworden ist. Zwischen 1961-1971 nahm sie Antabus (Disulfiram) ein und wurde frei von Krebs. Sie starb im Jahre 1971 – nicht an Krebs, sondern weil sie, stark betrunken, aus dem Fenster fiel.

“Doch 1961 wurde sie zur schweren Alkoholikerin, und es war notwendig, jede Hormontherapie einzustellen und [für Behandlung des Alkoholismus] mit Antabus anzufangen. Im Laufe der nächsten 10 Jahre, von 1961 bis 1971, allmählich eine vollständige Auflösung aller Knochenläsionen in der Wirbelsäule, im Schädel, Becken und den Rippen und die Patientin blieb klinisch frei von Krebs ohne jede weitere Hormon-, Chemo- oder Strahlentherapie. Für ihr anhaltendes Alkoholproblem wurde eine regelmässige psychiatrische Betreuung erforderlich und sie blieb deshalb, auch wenn mit Unterbrechungen, in der Antabus-Therapie. Sie starb im Jahr 1971, als sie zufällig aus einem Fenster im dritten Stock fiel. Der Bericht des Gerichtsmediziner zeigte einen hohen Blutalkoholgehalt auf und residuale Nester von metastasierendem Karzinom im Knochenmark.”

Klinischer Versuch mit Ditiocarb (Biotherapy 6, 9-13, 1993)

Sodium dithiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study, Biotherapy 1993 6(1) 9-12

1993 veröffentlichten französische Wissenschaftler eine klinische Phase II Studie mit Ditiocarb. Diese Verbindung wird nach der Einnahme von Antabus im Körper daraus erzeugt. Sie benutzten sehr niedrige Dosen – 700 mg pro Woche, im Vergleich zu einer Standarddosierung von Antabus von täglich 250 bis 500 mg.

Vierundsechzig Patientinnen mit nicht-metastasiertem Hochrisiko-Brustkrebs wurden, nach der Operation, in zwei gleiche Gruppen aufgeteilt (je 32). Die erste Gruppe wurde auf Standard-Chemotherapie + Placebo gesetzt, während die zweite auf die gleiche Chemo + Ditiocarb. Die Medikamente wurden während 9 Monaten eingenommen. Nach 5 Jahren waren 55% der Patientinnen der ersten Gruppe am Leben, im Vergleich zu 81% der Patientinnen der zweiten Gruppe.

Es ist zu erwarten, dass mit höherer Dosierung und nach längerer Behandlung, der Effekt viel stärker sein könnte. Unsere Hypothese ist, dass der aktive Wirkstoff (der im Körper entsteht, aus Reaktion von Ditiocarb mit Kupfer, vgl. Aktive Verbindung unten), bei einigen Patienten Mikrometastasen zerstörte – selbst bei so niedrigen Dosierung und nach nur 9 Monaten.

Fallbericht aus Utah (Mol. Cancer Ther. 3, 1049-1060, 2004)

2004 veröffentlichten Wissenschaftler aus Utah einen Fallbericht über einen Patienten mit Melanom-Metastase in der Leber, die nach Behandlung mit einer Kombination von Disulfiram und Zink nach wenigen Monaten schrumpfte und nach dreienhalb Jahren verschwand.

antabuse-boris-cvek-02
vor Behandlung | mit Behandlung – nach 3 Monaten | 10 Monaten | 42 Monaten

Heute ist allgemein bekannt, dass die aktive Verbindung die mit Kupfer ist (in der Tat, eine solche Zinkverbindung existiert im menschlichen Körper nicht und Disulfiram bevorzugt Kupfer, das im Körper natürlich vorkommt).

Klinischer Versuch mit Disulfiram (Oncologist 20, 366-367, 2015)

A phase IIb trial assessing the addition of disulfiram to chemotherapy for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer, Oncologist 2015 Apr 20(4) 366-7 Epub 2015 Mar 16

2015 veröffentlichte The Oncologist Ergebnisse einer klinischen Studie aus Israel, wo 40 Patienten mit metastasierendem Lungenkrebs in zwei gleiche Gruppen geteilt wurden (von je 20). Die erste Gruppe wurde mit Standard-Chemotherapie behandelt, während die zweite Gruppe mit Standard-Chemo + Disulfiram (mit nur 120 mg täglich). Patienten aus der zweiten Gruppe überlebten im Durchschnitt 3 Monate länger und, was am wichtigsten ist, zwei für eine lange Zeit erhalten. Die Abbildung unten zeigt ferner, dass alle Patienten aus der ersten Gruppe nach zwei Jahren gestorben ist.

antabuse-boris-cvek-03

Aktive Verbindung

Wir haben verschiedene experimentelle Beweise, die wir gegenwärtig zur Veröffentlichung vorbereiten, die zeigen, dass der aktive Wirkstoff ein Komplex von Ditiocarb und Kupfer ist; der unter normalen Bedingungen nach Antabus-Aufnahme im menschlichen Körper entsteht.

antabuse-boris-cvek-04

Klinische Studien – Phase II und Phase III

Um eine Genehmigung von staatlichen Behörden zu erhalten, damit Antabuse in der Onkologie verwendet werden kann, müssen wir weiterführende, grössere klinische Test durchführen – das heisst Phase II der klinischen Tests (Hunderte von Patienten) und insbesondere Phase III (Tausende von Patienten). In diesen Studien werden wir auch verschiedenen Krebsarten und Einsatz von Antabuse untersuchen, kombiniert mit verschiedenen Standard-Chemotherapien.

Normalerweise werden klinische Studien von Pharmaunternehmen finanziert. Allerdings ist Antabuse nicht patentierbar. Der Vorteil dabei ist, dass es erschwinglich ist (pro Jahr Hunderte von Dollar/Euro pro Patient), aber die Schwäche ist, dass es nicht interessant für Unternehmen ist. Daher müssen klinische Antabuse Studien von Hilfsorganisationen und Regierungen im öffentlichen Interesse finanziert werden. Wir suchen nach Wegen, wie solche klinischen Studien finanziert werden können.

Wenn die grossen Phase-III-Studien zeigen, dass Antabuse in der Lage ist, einige Krebserkrankungen zu heilen, wäre es auch, als preiswertes Medikament, erschwinglich für Patienten in Ländern mit niedrigem Einkommen.

Erste Schritte und weiteres Vorgehen – einschliesslich Fast-track Zulassung

In Olomouc/Olmütz, wo wir schon Erfahrungen mit der Antabus-Forschung haben, ist ein Onkologen-Team bereit, klinische Studien mit Antabus durchzuführen. In Zusammenarbeit mit ihnen haben wir eine klinische Phase II Studie von 100 Patienten mit metastasierendem Brustkrebs und 100 Patienten mit metastasiertem Lungenkrebs entwickelt (500 mg Antabus + 2 mg Kupfer täglich).

Bei allen Patienten wird das Gesamtüberleben ermittelt, und ob ihre Tumore schrumpfen, nicht mehr wachsen oder weiter wachsen. Die Ergebnisse werden wertvoll sein für Identifizierung von Patienten, die am meisten auf eine Antabus-Therapie ansprechen, wie auch für weitere Forschung, warum einige Patienten für sie empfindlicher sind als andere.

Wir würden auch gerne weitere Studien bei Patienten mit verschiedenen Krebsarten durchführen. Falls positive Ergebnissen vorliegen, würden wir klinische Studien der Phase III vorbereiten und sie mit der FDA und EMA erörtern, um eine Fast-track Zulassung von Antabuse zu erreichen, überall wo metastasierender Krebs heilbar ist. Negative Ergebnisse würden zur klinischen Studien der Phase II führen von Antabuse in Kombination mit Standard-Chemo.

Warum Antabuse in Olomouc testen?

In Olomouc haben wir ein Team von Onkologen unter der Leitung von Prof. Bohuslav Melichar, Leiter der Onkologie-Abteilung der Uniklinik, welche bereit sind, klinische Studien mit Antabus bei Patienten mit metastasierendem Brust-/Lungenkrebs und anderen Krebsarten durchzuführen – sobald ausreichende Finanzierung steht.

Vorläufige, grobe Kostenschätzung der 100 + 100 Tests
(muss noch überprüft, ergänzt werden)

  • Lohnsumme der Ärzte (2 Ärzte), Koordinator und Betreuer der klinischen Studie
    ca. € 80.000 pro Jahr – für 2 Jahre € 160.000
  • Material (Antabus, Kupferergänzung, Materialien für die Standardgesundheitspflege in Krankenhäusern), sonstige Leistungen und nicht-materielle Kosten (Untersuchungen der Patienten, Versicherung nach Gesetz)
    ca. € 120.000 pro Jahr – für 2 Jahre € 240.000

  • Gesamtkosten für 1 Phase klinischer Studie II von 100 + 100 Patienten
    ca. € 200.000 pro Jahr – für 2 Jahre € 400.000

Dieses Projekt ist das Ergebnis unserer langjährigen wissenschaftlichen Forschung der Anti-Krebs-Wirkung von Antabus hier in Olomouc/Olmütz. Ausser uns gibt es bisher, so weit wir wissen, nur ein Team, welches sich auf Antabus-Anwendung in der Onkologie konzentriert (Prof. Weiguang Wang in Grossbritannien), doch sie arbeiten an einer patentierbaren Rezeptur von Disulfiram.

Unsere Strategie passt perfekt zur Zielsetzung des Social Health Institute (OUSHI) der Universität Olomouc/Olmütz. Selbstverständlich geht es um Heilung von Patienten, doch nicht “nur”, darüber hinaus wollen wir dazu beitragen, die Gesundheitssysteme weltweit so zu verändern damit sie wirksame und erschwingliche “gemeinnützige Medikamente” (“Nonprofit drugs”) zur Verfügung stellen. Details zu dieser Idee finden Sie im Artikel Nonprofit drugs as the salvation for world‘s health care systems: the case of Antabuse” (“Nonprofit Medikamente als Rettung für Gesundheitssysteme der Welt: der Fall von Antabus”) von B. Cvek, in Drug Discovery Today.


KONTAKTBoris Cvek, Ph.D. / Prof. Peter Tavel, Ph.D. (UP / Universität Olomouc (CZ)

MÖGLICHE/VORGESCHLAGENE PARTNER*Prof. Ray Deshaies (California Institute of Technology, Pasadena CA (USA) / Prof. Vikas Sukhatme (Dana-Farber/Harvard Cancer Research, Boston MA (USA) / Prof. Jiří Bártek (UP, Olomouc (CZ), Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen (DK), Karolinska Institutet, Stockholm (S) / Prof. Ping Dou (Barbara Ann Karmanos Cancer Institute, Detroit MI (USA) / Prof. Christoph Driessen (Kantonsspital St. Gallen (CH), SAKK (CH) / Prof. Pavla Poučková (1st Medical Faculty Charles University, Prague (CZ)
*chronologisch, so wie wir sie nach und nach “entdeckt” haben und mit denen wir zurzeit (2015/16) unsere Nature-Publikation vorbereiten