Alcohol-abuse drug Antabuse (disulfiram) kills cancer cells

What the report “Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4” Nature, 6/14 Dec ’17 (1) is all about

“Alcohol-abuse drug Antabuse kills cancer cells”, writes one of the scientists of an international team(1) in a media release of his university (Alcohol-abuse drug Antabuse kills cancer cellsKarolinska Institutet, 7/12 Dec ’17) about their just published report Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4Nature, 6/14 Dec ’17(1) and continues that the scientist found out, “that the alcohol-abuse drug Antabuse is effective against cancer [and] identifies a potential mechanism of action for the anti-tumour effect.”

The report is about three issues:

  • The, highly interesting, progress in lab work on disufiram, which “fills an important knowledge gap regarding the anti-cancer mechanism of disulfiram and paves the way for future clinical trials,” as “[in] laboratory experiments, the team found that in mice and in the human body, disulfiram becomes metabolised into a molecule that causes a naturally occurring protein NPL4 to clump together with its partner, the body’s p97 enzyme. This process ‘freezes’ and thereby functionally disables the otherwise very mobile and tumour growth-supporting NPL4-p97 duo, resulting in cancer cell death…” (Jiří Bártek in the Karolinska media release)
    NOTE: the first clinical trial just began in Olomouc(2)
     
  • Yet another analyses/report of the records/cases, this time “of cancer patients across Denmark”. This, I think, may/should be “put into perspective” a bit more thoroughly and together with other cases(3), at least as long as the clinical tests are on the way.
     
  • The Nonprofit drugs issues, briefly mentioned by the authors. This theme, as a larger multidisciplinary project, is currently in preparation(4).
Notes, quotes, further reading

(1)

The countries and institutions of the international team…

  • Czech Rep – Palacky University, Olomouc; Charles University, Prague; Psychiatric Hospital, Sternberk
  • Denmark – Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen
  • Sweden – Karolinska Institute, Stockholm
  • Switzerland – Kantonsspital St Gallen
  • USA – Caltech, Pasadena, California; Wayne State University, Detroit, Michigan; Amgen, Thousand Oaks, California
  • China – Guangzhou Medical University, Guangzhou

…and their report:

Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4
Zdeněk Škrott+, Martin Mistřík+, Klaus Kaae Andersen, Søren Friis, Dušana Majera, Ján Gurský, Tomáš Oždian, Jiřina Bártková, Zsófia Turi, Pavel Moudrý, Marianne Kraus, Martina Michalová, Jana Václavková, Petr Džubák, Ivo Vrobel, Pavla Poučková, Jindřich Sedláček, Andrea Miklovičová, Anne Kutt, Jing Li, Jana Mattová, Christoph Driessen, Q. Ping Dou, Jørgen Olsen, Marián Hajdúch, Boris Cvek*, Raymond J. Deshaies*, Jiří Bártek* (+contributed equally, *corresponding authors)
Nature 552, 194–199 (14 Dec 2017), doi:10.1038/nature25016, published online: 06 Dec 2017

The authors sum up their findings in the report’s last section:

Model of DSF anti-cancer activity in patients
Fig. 4f

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DSF = disulfiram (tetraethylthiuram disulfide)
DTC = diethyldithiocarbamate
CuET = DTC–copper complex (bis (diethyldithiocarbamate)–copper)

Discussion
Our results help to explain the anti-cancer activity of the alcohol-abuse drug disulfiram.
We propose a model for DSF cytotoxic activity, featuring rapid conversion of DSF into CuET, which accumulates in tumours. After entering cells, CuET binds NPL4 and induces its aggregation, consequently disabling the vital p97–NPL4–UFD1 pathway and inducing a complex cellular phenotype leading to cell death (Fig. 4f). Supporting CuET as the active metabolite is the correlation of CuET concentrations (active in the nanomolar range) with the biological effects and functional impact on the targeted pathway(s) in vivo.
In addition, CuET is the only known metabolite of DSF containing copper ions, a metal that enhances the anti-tumour effects of DSF; it is unlikely that another DSF metabolite could represent the major anti-cancer agent as levels of non-CuET metabolites should be lowered by copper addition.
We also present a method for CuET detection in tissues and plasma, as well as data suggesting that preferential accumulation of CuET in tumours may contribute to cancer cell toxicity, consistent with the high therapeutic tolerability of DSF3, as documented even after years of daily administration at doses comparable to those we used in our mouse experiments.
Considering the numerous studies on DSF and diverse opinions about the potential target of its anti-cancer effects44, identification of NPL4, a key component of the p97–NPL4–UFD1 segregase complex, as the molecular target of CuET is surprising. The CuET–NPL4 interaction leads to rapid formation of protein aggregates and immobilization of this otherwise very mobile multifunctional protein complex, resulting in a severe phenotype, induction of HSR and eventually cell death. While additional potential targets of CuET cannot be excluded, the malfunction of the p97 pathway due to the NPL4–p97 aggregate formation explains the major cell phenotypes and the consequent cell death.
Our work also reconciles the controversial studies6,12, suggesting that the proteasome is the DSF target, by demonstrating that neither 20S nor 26S proteasome, but the processing of ubiquitylated proteins by the NPL4-dependent segregase, is targeted by CuET.
Our results support the notion that the p97–NPL4 pathway is a promising therapeutic target in oncology45,46. Indeed, reports on p97 overabundance correlating with progression and metastasis of carcinomas of the breast, colon and prostate47–49 are consistent with our present nationwide epidemiological analysis, which revealed an association between continued use of DSF and favourable prognosis, an intriguing finding that should be investigated further, particularly given the currently limited therapeutic options for patients with metastatic cancer.
From a broader perspective, our study illustrates the potential of multifaceted approaches to drug repurposing, providing novel mechanistic insights, identification of new cancer-relevant targets and encouragement for further clinical trials, here with DSF, an old, safe and public domain drug4 that might help to save lives of patients with cancer worldwide.


3. Iljin, K. et al. High-throughput cell-based screening of 4910 known drugs and drug-like small molecules identfies disulfiram as an inhibitor of prostate cancer cell growth. Clin. Cancer Res. 15, 6070–6078 (2009).
4. Cvek, B. Nonprofit drugs as the salvation of the world’s healthcare systems: the case of Antabuse (disulfiram). Drug Discov. Today 17, 409–412 (2012).

6. Chen, D., Cui, Q. C., Yang, H. & Dou, Q. P. Disulfiram, a clinically used anti-alcoholism drug and copper-binding agent, induces apoptotic cell death in breast cancer cultures and xenografts via inhibition of the proteasome activity. Cancer Res. 66, 10425–10433 (2006).

12. Lövborg, H. et al. Inhibition of proteasome activity, nuclear factor-κB translocation and cell survival by the antialcoholism drug disulfiram. Int. J. Cancer 118, 1577–1580 (2006).

44. Cvek, B. Targeting malignancies with disulfiram (Antabuse): multidrug resistance, angiogenesis, and proteasome. Curr. Cancer Drug Targets 11, 332–337 (2011).
45. Deshaies, R. J. Proteotoxic crisis, the ubiquitin–proteasome system, and cancer therapy. BMC Biol. 12, 94 (2014).
46. Anderson, D. J. et al. Targeting the AAA ATPase p97 as an approach to treat cancer through disruption of protein homeostasis. Cancer Cell 28, 653–665 (2015).
47. Cui, Y. et al. High expression of valosin-containing protein predicts poor prognosis in patients with breast carcinoma. Tumour Biol. 36, 9919–9927 (2015).
48. Yamamoto, S. et al. Expression of valosin-containing protein in colorectal carcinomas as a predictor for disease recurrence and prognosis. Clin. Cancer Res. 10, 651–657 (2004).
49. Tsujimoto, Y. et al. Elevated expression of valosin-containing protein (p97) is associated with poor prognosis of prostate cancer. Clin. Cancer Res. 10, 3007–3012 (2004).


(2)

clinical tests in Olomouc:


(3)

previous, further cases, reports in:


(4)

on Nonprofit drugs see also:

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Gegner der Beteiligung und ihre Bosbachs – zwischen Zeiträumen unterwegs – Aufbrüche ins Morgen

Gegner der Beteiligung zu Gesprächen einladen – trägt es zu ihrem Untergang bei? Zum Untergang ihrer “Zeiträume”?

Von einem meiner Zeiträume, südlich des Rheins, erscheinen Gegner von mehr Beteiligung als Relikte längst vergangener Zeiten. Von anderem meiner Zeiträume, östlich des Bayerischen Waldes, erscheinen ihre Fürsprecher als Politruks der untergegangenen ČSSR. Sie im dritten meiner Zeiträume, Deutschlands Ländern heute, in Gespräche einzuladen trägt zu ihrem Untergang bei. Kann man über die Politruks spotten, oder sich “bloss” freuen über jeden der Schritte auf dem Weg aus ihren Zeiträumen heraus?

Auch in Berlin wird über mehr direkte Demokratie diskutiert. Kürzlich kam die Einladung zum Gespräch mit Frank Decker (Uni Bonn), einem der zweien “Bosbachs”1) der Gegner von mehr Beteiligung. Im Streitgespräch Mehr direkte Demokratie? – über direkte Demokratie, Volksgesetzgebung und das Verhältnis von Bürger_innen und Politik, am 18.1.18 bei FES Berlin, stellt er sich Claudine Nierth (Mehr Demokratie), moderiert von Christine Watty (Journalistin).

Da dachte ich mir… Gute Wahl, Frank Decker, denn den kann man so gut, so “easy” (locker und einfach), zerfetzen! Also, klar, nicht ihn selbst, doch seine Thesen mit denen er unermüdlich vor mehr Beteiligung warnt. Eigentlich aber zerlegt er sich selbst. Wie es am selben Ort vor fünf Jahren Wolfgang Merkel (WZB, HU Berlin) tat, sein Kollege und Bruder im Geiste, der auch ebenso unermüdlich vor dem “dummen Lümmel” warnt. Hier der Bericht darüber: Angst vor dem deutschen Volke? Gepredigt von all’ den falschen Priestern? Und Wolfgang Merkel, der andere der beiden “Bosbachs” der Beteiligungs-Gegner, holte sich noch kürzlich davor eine Riesenschande in der Schweiz, als er dort versuchte, seine Thesen zu verbreiten.

Untergang der Ewiggestrigen – geteilte Freude daran?

Noch von unterwegs*), impulsiv, schreib ich in die Email-Runde zurück, aus der die Einladung kam, gratulierte den Einladenden zur Deckers Wahl, zur bald kommenden “easy” Zerlegung eines der Ewiggestrigen und wünschte “Viel Spass dabei!” Diesmal werde ich’s verpassen, da in anderen meinen Zeiträumen unterwegs.

Umgehend meldete sich A., aus einer der parteieigenen Stiftungen:

Hallo Vladimir,
wenn ich Deinen O-Ton so höre, hab ich doch das Gefühl, Mitglied einer Sekte zu sein.
Zerfetzen? Zerlegen? Argumentieren geht anders, Einladung zur Debatte – darum handelt es sich bei der FES-Veranstaltung doch, oder? – auch.
Besten Gruss, A.

Das brachte mich ins Grübeln…

Wieso teilt A. meine Freude über den bevorstehenden Sieg über einen der “Politruks” der Beteiligungs-Gegner nicht? Freude vor allem darüber, dass es schon so “easy” ist, denn Männern und Frauen von Ur-Vor-Gestern entgegenzuhalten. Sie gehören zwar zur “Pfründen-Schicht”, egal dass bloss zum unteren Teil davon, und auch wenn es diese Schichten immer noch gibt, gehören sie doch auf die Müllhalde der Geschichte… Oder… noch nicht? Nicht mal auf einen ihrer Müllhaufen?

Ist Schadenfreude, ist Verspotten am Platz?

Muss man die, hohle Phrasen dreschenden, “Politruks” immer noch ernst nehmen? Bloss deswegen, weil ihre Mächtigen, denen sie dienen, immer noch zu viel Macht haben? Darf, soll man über sie nicht mit Freude spotten? Ich denke ja, auch wenn die beiden “Bosbachs”, und ihresgleichen, nicht die wirklich mächtigen sind. Sie dienen ja bloss denen wirklich an der Macht, die unter vielem auch darüber entscheiden, ob Menschen an ihren Dingen beteiligt werden oder nicht. Und über die Mächtigen spotten ja allgegenwärtig all’ die Comedians, mit grosser Freude, dann dürfte man es ja auch mit ihren willigen Dienern tun.

Woher kommt mein spöttischer Ton über die beiden “Bosbachs” der Beteiligungs-Gegner? Dank Echo von A. und ein paar meiner Freunde in Berlin-Brandenburg grübelte ich weiter. Dankte in die Runde – für’s Echo, für den Spiegel den mir die guten Menschen entgegenhielten. Bat um Entschuldigung für meinen Ton. Stimmt, nicht höflich. Stimmt, nicht rein sachlich. Ja, ein bisschen unreif. Doch woher kommt mein Spott, der mich in bestimmten “Zeiträumen” so schnell überfällt? Wie auch nördlich des Reins.

Mal aufrichtiges Mitleid, mal nichts als Spott übrig – je nach Zeitraum

Die beiden Herren habe ich schon paarmal erlebt, die “Bosbachs” der Beteiligungs-Gegner. Und beide kommen mir ziemlich von sich selbst überzeugt vor, fast schon arrogant. Immer wieder. In einem meiner “Zeiträume”, südlich des Rheins, tat mir aber der eine ziemlich Leid, im Januar 2011. Wie er sich, mit seiner so stolz zur Schau gestellten Unkenntnis, ja schierer Unfähigkeit, in der Akademia eines meiner “Zeiträume” so lächerlich machte. Selber zerlegte.2)

Nördlich des Rheins aber fehlt mir dieser Abstand. Irgendwie. Die beiden erinnern mich ziemlich an meine jungen Jahre, an all’ die Politruks, die ich so erleichtert hinter mir gelassen habe, als wir, alle noch sehr jung, über die damalige Balkanroute unseren ersten “Zeitraum” verlassen haben. Wie auch den Spott, mit dem wir uns gegen die eisig wiederkommende Totalität versuchten zu wehren. Und der auch mit den Politruks und ihren eisigen Männern vor Gestern an der Macht plötzlich, noch auf unserer Balkanroute, verschwunden war. Dachte ich. Auf unserem Ausbruch ins Morgen.

Wieviel Ur-Vor-Gestern im Heute? Aufbruch ins Morgen – Gemeinsames gemeinsam gestelten, mit Freude

Manchmal komme ich ins Grübeln, warum mich der “Zeitraum” Deutschlands von heute an den der Tschechoslowakei von Ur-Vor-Gestern so erinnert. Und solche Menschen an die Politruks. Ab und zu, doch heftig und oft genug, so plötzlich, ohne Vorwarnung, vor allem wenn ich in ihren “Zeitraum” glaube hineinzufallen.

Was tun? Ich soll mich von all’ den Männern und Frauen von Gestern nicht so beeindrucken lassen. Das könnte ich noch lernen. Es geniessen, wie die Menschen in den Ländern Deutschlands weiter ihre Schritte auf dem Weg zu mehr Beteiligung, direkter Demokratie tun, aus dem Vorgestern ins Heute und Morgen. Wo sie all’ die gemeinsamen Dinge mitgestalten – kurze Glosse dazu hier: Direkte Demokratie, die Mitgestalterin – über sie mitentscheiden und für sie die Verantwortung mit tragen.

Können wir dabei schon, ganz gelassen, die Politruks ihrem Selbst-Zerlegen überlassen? Ohne Spott schon, mit Mitleid nur noch – doch mit Freude, dass ihre Zeiten vorbei sind?

16./20.12.17  Notizen dazu 15.12.17 – die auch spontan und roh noch, wie im dritten Absatz oben erwähnt*) per Mail in MD-Verteiler geschickt, von unterwegs in einem der, eigentlich, so wunderbaren ICEs


1) Wolfgang Bosbach (CDU), permanenter Gast in Talkshows Deutschlands, bringt zuverlässig seine konstanten Meinungen ein – so können sich die Talkmaster/innen in Ruhe vorbereiten, denn sie wissen im voraus genau was sie erwartet.

2) Uwe Serdült (Ritsumeikan University, Uni ZH, bis vor kurzem auch ZDA, mit dem er weiter zusammenarbeitet) bringt die Beteiligungs- und Demokratie-Vergleiche auf wissenschaftliche Basis (siehe u.a. auch: uweserdult.wordpress.com), die u.a. auch die Thesen von Merkel, so wie er sie in der Schweiz vorgestellt hat, widerlegt (Merkels Thesen, und ähnlichen, beruhen auf elementaren methodischen Fehlern, die zu Fehlschlüssen führen)

 

Verhandlungen mit der EU – UK, CH

Zwei Wissenschafter der ETH Zürich – einer davon war, leitend, im einen der Verhandlungsteams CH-EU*) – schätzen die Optionen der Briten ein, die sie in Verhandlungen mit der EU haben. Sie schlagen auch den Bogen zu sich daraus ergebenden Optionen für die Schweiz.

Die Schweiz sollte einen engen Austausch mit den Briten pflegen
Die Schweiz und Grossbritannien haben beide einen starken Souveränitätsreflex, sie stehen beide für eine Freihandelspolitik ein, und sie sind beide an einer guten Zusammenarbeit mit der EU interessiert.
Michael Ambühl und Daniela Scherer, NZZ 11.12.17, Gastkommentar

Michael Ambühl ist Professor für Verhandlungsführung an der ETH Zürich und *)ehemaliger Schweizer Unterhändler der Bilateralen II; Daniela Scherer ist Doktorandin am Lehrstuhl für Verhandlungsführung an der ETH.
→ Michael Ambühl: google…search…
→ Daniela Scherer: google…search…
Verhandlungsführung und Konfliktmanagement / Negotiation and Conflict Management: necom.ethz.ch (am MTEC der ETH)

Bin gespannt, ob UK mit der EU tatsächlich klug, sachlich und fundiert verhandeln wird. Und kann.

Brexit kann man ja bei weitem nicht mit einer der CH-Abstimmungen vergleichen, die breit diskutiert werden, bevor die Stimmberechtigten entscheiden. Herr Cameron entschloss sich eines Tages einfach, ein Plebiszit durchzuführen, da er damit seine angeschlagene Machtposition in seiner Partei stärken wollte. Bekanntlich musste er aber gehen.

→ Andi Gross zum Brexit:
«…ein Plebiszit ist nie etwas gescheites. Plebiszite veranstalten Herrscher, Regierende meistens aus Verzweiflung. Herr Cameron meinte, er könne so seine innerparteilichen Feinde stilllegen, die ihn daran gehindert haben, Premierminister zu werden, oder Kandidat zu werden. Und hat ein Plebiszit organisiert aus seinem eigenem, ganz einfachen, Machtinteresse. Und es ist sicher keine gescheite Sache gewesen. Nein, es ist eine Verzweiflungssache gewesen, die völlig schief herausgekommen ist…
…In der Schweiz kann der Bundesrat keine Volksabstimmung auslösen, einfach so, über eine Frage, die er erfindet…
…Herr Cameron ist sich kaum bewusst gewesen, dass wenn man 20, 25, 30 Jahre lang die Probleme nicht löst, die die Leute bedrücken – und es hat ganz viel riesige Probleme in England [= GB/UK] – dass sie dann, sozusagen, ein Ventil suchen. Und wenn man sie einmal in 30 Jahren plötzlich etwas sagen lässt, dass dann alle Probleme zusammen kommen…»
…weiter: Andreas Gross – die direkte Demokratie nach «Brexit», Radio SRF, 30.6.16, Übersicht (auf Deutsch), Audio (auf CH-Deutsch)

→ der deutsche Verein «Mehr Demokratie» zum Brexit: google…search…

Herzliche Grüsse,
Vladimir Rott
(MAS ETH MTEC)